CJC-1295 z DAC: co wykazało badanie u ludzi i dlaczego przerwano rozwój?

Charakter artykułu. CJC-1295 z DAC należy do nielicznych peptydów z tej kategorii, które mają opublikowane badanie farmakodynamiczne u ludzi. Tekst opiera się na nim oraz na dostępnych informacjach o przebiegu rozwoju klinicznego, oddzielając to, co wykazano, od tego, czego nie badano. Ma charakter informacyjny, nie zawiera zaleceń stosowania i nie zastępuje konsultacji lekarskiej.

CJC-1295 z DAC wyróżnia się w kategorii peptydów tym, że nie trzeba przy nim niczego domyślać się z modeli zwierzęcych. Istnieją randomizowane próby z placebo u zdrowych dorosłych, opublikowane w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, z pomiarem hormonu wzrostu, IGF-1 i parametrów farmakokinetycznych.

Wyniki są jednoznaczne i imponujące. Historia tego związku ma jednak dwa elementy, o których w materiałach handlowych zwykle się nie wspomina: rozwoju klinicznego nigdy nie dokończono, a pod tą samą nazwą sprzedaje się dwie różne substancje, z których tylko jedna była badana.

Czym jest CJC-1295 i co oznacza DAC

CJC-1295 to zmodyfikowana wersja pierwszych dwudziestu dziewięciu aminokwasów ludzkiej somatoliberyny, czyli hormonu uwalniającego hormon wzrostu. Ten fragment, oznaczany jako GRF 1-29, zawiera całą aktywność biologiczną cząsteczki macierzystej.

Problem, który miał rozwiązać

Naturalna somatoliberyna ma okres półtrwania w osoczu rzędu siedmiu minut. Jest natychmiast rozkładana przez enzymy, co czyni ją bezużyteczną jako lek podawany okazjonalnie. Cała historia tej cząsteczki to próby przedłużenia jej działania.

Na czym polega DAC

Skrót pochodzi od angielskiego określenia kompleksu powinowactwa do leku. W praktyce jest to grupa chemiczna, która po wstrzyknięciu wiąże się trwale z albuminą, czyli najobficiej występującym białkiem osocza.

Konsekwencja jest zasadnicza. Peptyd przyczepiony do dużego białka nie podlega szybkiemu usuwaniu przez nerki ani rozkładowi enzymatycznemu, a jego okres półtrwania wydłuża się z minut do dni.

To rozwiązanie techniczne warto zrozumieć, bo tłumaczy wszystko pozostałe. Albumina krąży w osoczu tygodniami i pełni rolę nośnika dla wielu substancji. Przyczepienie do niej zamienia peptyd o działaniu liczonym w minutach w związek działający przez wiele dni, bez zmiany samej części aktywnej cząsteczki.

Dwie różne substancje pod jedną nazwą

To rozróżnienie ma znaczenie praktyczne większe niż cokolwiek innego w tym artykule, a bywa pomijane.

Wszystko, co w tym artykule napisano o badaniach, dotyczy wyłącznie wersji z DAC. Wersja bez DAC nie ma opublikowanego badania farmakologicznego u ludzi, a przenoszenie na nią wyników uzyskanych dla wersji długodziałającej jest nieuprawnione, bo różni je właśnie to, co odpowiada za czas działania.

Z mojej oferty Konsultacja online z Trenerem personalnym i Dietetykiem Masz wątpliwości? Waga stoi, a trening nie przynosi efektów? Nie błądzisz w ciemno. To 60 minut konkretnej rozmowy… Sprawdź

Co wykazało badanie u ludzi

W 2006 roku w Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism opublikowano wyniki dwóch randomizowanych prób z placebo i rosnącymi dawkami, przeprowadzonych u zdrowych dorosłych.

To jest solidna, opublikowana farmakodynamika u ludzi, jakiej nie ma większość peptydów z tej kategorii. Związek robi dokładnie to, do czego został zaprojektowany: podnosi hormon wzrostu i IGF-1 w sposób zależny od dawki i utrzymuje ten efekt przez wiele dni.

Warto natomiast od razu zaznaczyć, czego to badanie nie pokazuje, bo to rozróżnienie decyduje o interpretacji całej reszty. Wykazano wpływ na stężenia hormonów, a nie na skutki tego wpływu. Wracam do tego w osobnej sekcji.

Kwestia efektu kumulacyjnego

Obserwacja, że po dawkach wielokrotnych IGF-1 utrzymywał się podwyższony do 28 dni, ma konkretne znaczenie praktyczne. Przy okresie półtrwania rzędu tygodnia kolejne podania nakładają się na siebie, więc stężenie ustala się na poziomie wyższym niż po pojedynczej dawce, a po zakończeniu wygasa tygodniami.

Ma to dwie konsekwencje. Efekt narasta wolniej, niż wynikałoby z pojedynczej iniekcji, i przede wszystkim odstawienie z powodu działań niepożądanych nie kończy ekspozycji, tylko rozpoczyna kilkutygodniowe wygasanie.

Kwestia pulsacyjności wydzielania

To zagadnienie warte osobnego omówienia, bo nasuwa się jako naturalny zarzut wobec związku o tak długim działaniu, a dostępne dane wskazują inaczej, niż można by przypuszczać.

Dlaczego to w ogóle problem

Hormon wzrostu nie jest wydzielany w sposób ciągły, tylko w rytmie pulsacyjnym, z wyraźnymi wyrzutami, głównie w nocy, i okresami niskiego stężenia pomiędzy nimi. Ten wzorzec nie jest przypadkowy i ma znaczenie fizjologiczne: tkanki docelowe reagują inaczej na sygnał impulsowy niż na stałe podwyższenie.

Nasuwa się więc pytanie, czy związek działający przez tydzień nie zamienia sygnału pulsacyjnego w ciągły, co byłoby zmianą jakościową, a nie tylko ilościową.

Co wskazują dane

Osobne badanie u zdrowych mężczyzn wykazało, że CJC-1295 podnosił poziom podstawowy hormonu wzrostu, zachowując przy tym naturalny rytm pulsacyjny i zwiększając amplitudę samych pulsów. To odróżnia go od podawania hormonu wzrostu z zewnątrz, które hamuje wydzielanie własne i znosi rytm.

Mechanistycznie jest to sensowne: CJC-1295 działa o piętro wyżej, pobudzając przysadkę do wydzielania własnego hormonu, a nie zastępując go. Przysadka zachowuje więc własną rytmikę oraz podlega normalnym mechanizmom sprzężenia zwrotnego.

To realna przewaga koncepcyjna nad podawaniem samego hormonu wzrostu i warto ją odnotować uczciwie. Nie odpowiada natomiast na pytanie, czy podwyższone przez wiele dni IGF-1 jest korzystne, bo to zupełnie inna kwestia, poruszona w sekcji o ryzyku.

Dawki: z badania i z praktyki

Przy tym peptydzie zestawienie dawek jest wyjątkowo mocne, bo nie wymaga przeliczania z modeli zwierzęcych. Dawki pochodzą z badania u ludzi.

Dawki z badania

Autorzy przebadali rosnące dawki wyrażone w mikrogramach na kilogram masy ciała i wskazali w podsumowaniu, że tolerancja i skuteczność były dobre szczególnie przy 30 oraz 60 mikrogramach na kilogram.

Zestawienie z praktyką

Wychodzi z tego sytuacja odwrotna niż przy sterydach anaboliczno-androgennych. Tam zakres środowiskowy regularnie przekraczał dawki badawcze wielokrotnie. Tutaj ilości stosowane w praktyce są niższe od tych, przy których badanie wykazało efekt, mniej więcej o połowę do czterech piątych, w zależności od tego, który punkt odniesienia przyjąć.

Nie jest to jednak automatycznie powód do spokoju, i to z dwóch przeciwnych stron. Po pierwsze, przy okresie półtrwania rzędu tygodnia i wykazanym efekcie kumulacyjnym dawka tygodniowa nie odpowiada dawce pojedynczej, więc stężenia ustalone przy regularnym podawaniu mogą być wyższe, niż sugeruje samo porównanie liczb. Po drugie, badanie oceniało tolerancję przez kilka tygodni, a nie przez miesiące czy lata.

Uwaga o jakości preparatów

Powyższe dawki dotyczą substancji o potwierdzonej tożsamości i czystości. Przy preparatach spoza oficjalnego obrotu dochodzi problem opisany na początku: pod nazwą CJC-1295 sprzedaje się dwie różne substancje o zupełnie innym czasie działania. Podanie wersji bez DAC w schemacie przewidzianym dla wersji z DAC oznacza zupełnie inny przebieg stężeń niż zakładany.

Co stało się z rozwojem klinicznym

To element historii tego związku, który w materiałach handlowych zwykle nie występuje, a czytelnik powinien go znać.

Przebieg

Po pomyślnych badaniach farmakodynamicznych firma rozwijająca związek przeszła do badania drugiej fazy w lipodystrofii związanej z zakażeniem HIV, czyli w zaburzeniu rozmieszczenia tkanki tłuszczowej występującym u części pacjentów leczonych przeciwretrowirusowo. Badanie obejmowało 192 uczestników w ośrodkach w Ameryce Północnej i Południowej.

W lipcu 2006 roku badanie zostało wstrzymane po zgonie pacjenta w jednym z ośrodków.

Jak to interpretować

Trzy fakty, które trzeba podać razem, żeby obraz był rzetelny.

Po pierwsze, lekarz prowadzący przypisał zgon wcześniej istniejącej, bezobjawowej chorobie wieńcowej z pęknięciem blaszki miażdżycowej i uznał go za niezwiązany z podawanym preparatem. To ocena kliniczna, a nie ustalenie związku przyczynowego z leczeniem.

Po drugie, firma zawiesiła badanie zapobiegawczo, a nie w reakcji na stwierdzoną szkodliwość.

Po trzecie, i to jest fakt najbardziej wymowny: rozwoju nigdy nie wznowiono, a żaden inny podmiot nie wprowadził tego związku do badań klinicznych. Od tamtego czasu minęło niemal dwadzieścia lat.

Nie należy z tego wyciągać wniosku, że preparat spowodował zgon, bo dane na to nie wskazują. Nie należy też pomijać samego zdarzenia, bo praktycznym skutkiem jest to, że nie powstały żadne dane o dłuższym stosowaniu, a pytanie o wpływ przewlekle podwyższonego IGF-1 na układ krążenia pozostało bez odpowiedzi.

Czego badanie nie sprawdziło

To sekcja kluczowa dla czytelnika zainteresowanego sylwetką i wynikami, bo dotyczy różnicy między tym, co zmierzono, a tym, czego się oczekuje.

Co zmierzono

Stężenia hormonu wzrostu i IGF-1, parametry farmakokinetyczne oraz tolerancję w krótkim okresie.

Czego nie mierzono

• Zmian składu ciała, w tym masy mięśniowej i tkanki tłuszczowej.
• Siły i wydolności.
• Regeneracji, jakości snu i innych efektów przypisywanych temu preparatowi.
• Skutków stosowania dłuższego niż kilka tygodni.

To rozróżnienie warto sobie przyswoić, bo dotyczy nie tylko tego peptydu. Podwyższone IGF-1 jest wskaźnikiem pośrednim, czyli sygnałem, że mechanizm zadziałał, a nie efektem, którego ktoś oczekuje.

Historia medycyny zna wiele przypadków, w których poprawa wskaźnika pośredniego nie przełożyła się na efekt kliniczny, a czasem szła w parze z pogorszeniem. Wykazanie, że preparat podnosi IGF-1, jest więc warunkiem koniecznym do tego, żeby mógł działać, ale nie dowodem, że działa.

Ryzyko wynikające z mechanizmu

Ponieważ nie ma danych z długiego stosowania, ta sekcja opiera się na tym, co wiadomo o skutkach podwyższonego hormonu wzrostu i IGF-1 z innych źródeł.

• Gospodarka węglowodanowa. Hormon wzrostu działa przeciwstawnie do insuliny, a przewlekle podwyższone stężenia wiążą się z pogorszeniem wrażliwości na insulinę. Przy preparacie utrzymującym podwyższone stężenia przez wiele dni jest to obszar wart kontroli.
• Zatrzymanie płynów i zespół cieśni nadgarstka. Klasyczne działania niepożądane związane z podwyższonym hormonem wzrostu.
• Bóle stawów. Również typowe dla tej grupy.
• Układ krążenia. Hormon wzrostu ma ostre działania sercowo-naczyniowe, a wpływ przewlekle podwyższonego IGF-1 pozostaje pytaniem otwartym, na które przerwane badanie miało częściowo odpowiedzieć.
• Rozrost tkanek. IGF-1 jest czynnikiem wzrostu działającym na wiele typów komórek, co jest przedmiotem osobnej, złożonej dyskusji naukowej i wykracza poza zakres tego tekstu.

Zagadnienia związane z osią hormonu wzrostu omawiam szerzej w tekstach o wpływie hormonu wzrostu na mięśnie i tłuszcz oraz o roli IGF-1.

Status prawny i antydopingowy

Status jako leku

CJC-1295 nie został dopuszczony jako lek w żadnym wskazaniu. Rozwój kliniczny przerwano na etapie drugiej fazy i nigdy nie wznowiono.

Status antydopingowy

Preparat znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w klasie S2, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje przez cały rok, zarówno w okresie startowym, jak i poza nim.

Podsumowanie stanu dowodów

Najczęstsze pytania (FAQ)

Co wykazało badanie CJC-1295 u ludzi?

W randomizowanych próbach z placebo u zdrowych dorosłych pojedyncza iniekcja podnosiła stężenie hormonu wzrostu od dwu- do dziesięciokrotnie, z efektem utrzymującym się co najmniej sześć dni, oraz stężenie IGF-1 od półtora- do trzykrotnie przez dziewięć do jedenastu dni. Okres półtrwania wyniósł od 5,8 do 8,1 dnia, a po dawkach wielokrotnych IGF-1 pozostawał podwyższony nawet 28 dni.

Jakie dawki stosowano w badaniu i jak mają się do praktyki?

Autorzy wskazali jako dobrze tolerowane i skuteczne dawki 30 oraz 60 mikrogramów na kilogram masy ciała, co dla osoby ważącej 80 kg daje odpowiednio około 2,4 i 4,8 mg na podanie. Zakres spotykany w obiegu to zwykle 1 do 2 mg tygodniowo, czyli poniżej dawki z badania. To sytuacja odwrotna niż przy większości środków dopingujących.

Czym różni się CJC-1295 z DAC od wersji bez DAC?

To dwie różne substancje sprzedawane pod jedną nazwą i różnica jest zasadnicza. Wersja z DAC zawiera grupę wiążącą się trwale z albuminą osocza, dzięki czemu działa przez wiele dni, i tylko ona była badana u ludzi. Wersja bez DAC, sprzedawana też jako modified GRF 1-29, działa krótko i nie ma opublikowanego badania farmakologicznego u ludzi.

Czy CJC-1295 znosi naturalną pulsacyjność hormonu wzrostu?

Według dostępnych danych nie. Hormon wzrostu jest wydzielany w rytmie pulsacyjnym i sposób tego wydzielania ma znaczenie fizjologiczne. Osobne badanie u zdrowych mężczyzn wykazało, że CJC-1295 podnosił poziom podstawowy, zachowując przy tym naturalny rytm pulsacyjny i zwiększając amplitudę pulsów, co odróżnia go od podawania samego hormonu wzrostu.

Dlaczego przerwano rozwój kliniczny CJC-1295?

W lipcu 2006 roku badanie drugiej fazy w lipodystrofii związanej z zakażeniem HIV, obejmujące 192 uczestników, zostało wstrzymane po zgonie pacjenta w jednym z ośrodków. Lekarz prowadzący przypisał zgon wcześniej istniejącej, bezobjawowej chorobie wieńcowej i uznał za niezwiązany z leczeniem, a firma zawiesiła badanie zapobiegawczo. Rozwoju nigdy nie wznowiono i żaden inny podmiot go nie przejął.

Czego badanie u ludzi nie sprawdziło?

Wykazano wpływ na stężenia hormonów, a nie na skutki tego wpływu. Nie badano zmian składu ciała, masy mięśniowej, siły, wydolności ani regeneracji. Nie oceniano też skutków stosowania dłuższego niż kilka tygodni. Podwyższone IGF-1 jest wskaźnikiem pośrednim, a nie efektem, którego oczekuje czytelnik.

Czy CJC-1295 jest zakazany w sporcie?

Tak, znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w klasie S2, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje zarówno w okresie startowym, jak i poza nim, czyli przez cały rok.

Podsumowanie

CJC-1295 z DAC jest przypadkiem, w którym mocne dane i poważna luka występują obok siebie, i warto je rozdzielić.

1. Farmakodynamika u ludzi jest udokumentowana i przekonująca. Randomizowane próby z placebo wykazały wzrost hormonu wzrostu do dziesięciokrotnego i IGF-1 do trzykrotnego, utrzymujący się przez wiele dni.
2. Dawki są znane i nie wymagają przeliczania ze zwierząt, co odróżnia ten peptyd od większości pozostałych. Wyróżnione w badaniu 30 i 60 mikrogramów na kilogram odpowiada mniej więcej 2,4 i 4,8 mg dla osoby ważącej 80 kg, a zakres spotykany w obiegu jest niższy.
3. Zachowanie pulsacyjności wydzielania to realna przewaga koncepcyjna nad podawaniem samego hormonu wzrostu, bo związek działa o piętro wyżej, pobudzając przysadkę zamiast ją zastępować.
4. Nie zbadano żadnego z efektów, dla których ludzie po ten preparat sięgają. Nie mierzono masy mięśniowej, siły, wydolności ani składu ciała. Podwyższone IGF-1 jest wskaźnikiem, że mechanizm zadziałał, a nie dowodem, że przekłada się to na cokolwiek widocznego.
5. Rozwój kliniczny przerwano w 2006 roku i nigdy nie wznowiono, przez co pytanie o bezpieczeństwo dłuższego stosowania pozostało bez odpowiedzi.

Punkt czwarty jest tym, na którym warto się zatrzymać, bo dotyczy nie tylko tego peptydu. Wykazanie, że preparat zmienia stężenie hormonu, i wykazanie, że zmienia to cokolwiek w organizmie, to dwa różne osiągnięcia, a między pierwszym a drugim wiele substancji odpadło. Przy CJC-1295 udało się to pierwsze i nigdy nie sprawdzono drugiego.

Jeżeli celem jest przyrost masy mięśniowej albo poprawa regeneracji, to obszar, w którym rozstrzygają rzeczy nudne i policzalne: podaż energii i białka, progresja obciążeń, sen i rozłożenie objętości. Jak to poukładać pod konkretną sytuację, pomagam ustalić w ramach prowadzenia online, a stacjonarnie pracuję z podopiecznymi jako trener personalny w Lublinie.

Bibliografia

1. Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006;91(3):799-805. doi: 10.1210/jc.2005-1536
2. Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006.
3. Jette L, Léger R, Thibaudeau K, et al. Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1-29-albumin bioconjugates activate the GRF receptor on the anterior pituitary in rats. Endocrinology. 2005.
4. Sackmann-Sala L, Ding J, Frohman LA, Kopchick JJ. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295, a long-acting GHRH analog, results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Hormone and IGF Research. 2009.
5. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List, klasa S2 (Peptide Hormones, Growth Factors, Related Substances and Mimetics).

Z mojej oferty Indywidualny plan treningowy online Masz dość braku efektów mimo wylanego potu? Twój trening potrzebuje planu, a nie przypadku. Nie kupujesz gotowca z… Sprawdź

Najczęstsze pytania

Co wykazało badanie CJC-1295 u ludzi?

W randomizowanych próbach z placebo u zdrowych dorosłych pojedyncza iniekcja podnosiła stężenie hormonu wzrostu od dwu- do dziesięciokrotnie, z efektem utrzymującym się co najmniej sześć dni, oraz stężenie IGF-1 od półtora- do trzykrotnie przez dziewięć do jedenastu dni. Okres półtrwania wyniósł od 5,8 do 8,1 dnia, a po dawkach wielokrotnych IGF-1 pozostawał podwyższony nawet 28 dni.

Jakie dawki stosowano w badaniu i jak mają się do praktyki?

Autorzy wskazali jako dobrze tolerowane i skuteczne dawki 30 oraz 60 mikrogramów na kilogram masy ciała, co dla osoby ważącej 80 kg daje odpowiednio około 2,4 i 4,8 mg na podanie. Zakres spotykany w obiegu to zwykle 1 do 2 mg tygodniowo, czyli poniżej dawki z badania. To sytuacja odwrotna niż przy większości środków dopingujących.

Czym różni się CJC-1295 z DAC od wersji bez DAC?

To dwie różne substancje sprzedawane pod jedną nazwą i różnica jest zasadnicza. Wersja z DAC zawiera grupę wiążącą się trwale z albuminą osocza, dzięki czemu działa przez wiele dni, i tylko ona była badana u ludzi. Wersja bez DAC, sprzedawana też jako modified GRF 1-29, działa krótko i nie ma opublikowanego badania farmakologicznego u ludzi.

Czy CJC-1295 znosi naturalną pulsacyjność hormonu wzrostu?

Według dostępnych danych nie. Hormon wzrostu jest wydzielany w rytmie pulsacyjnym i sposób tego wydzielania ma znaczenie fizjologiczne. Osobne badanie u zdrowych mężczyzn wykazało, że CJC-1295 podnosił poziom podstawowy, zachowując przy tym naturalny rytm pulsacyjny i zwiększając amplitudę pulsów, co odróżnia go od podawania samego hormonu wzrostu.

Dlaczego przerwano rozwój kliniczny CJC-1295?

W lipcu 2006 roku badanie drugiej fazy w lipodystrofii związanej z zakażeniem HIV, obejmujące 192 uczestników, zostało wstrzymane po zgonie pacjenta w jednym z ośrodków. Lekarz prowadzący przypisał zgon wcześniej istniejącej, bezobjawowej chorobie wieńcowej i uznał za niezwiązany z leczeniem, a firma zawiesiła badanie zapobiegawczo. Rozwoju nigdy nie wznowiono i żaden inny podmiot go nie przejął.

Czego badanie u ludzi nie sprawdziło?

Wykazano wpływ na stężenia hormonów, a nie na skutki tego wpływu. Nie badano zmian składu ciała, masy mięśniowej, siły, wydolności ani regeneracji. Nie oceniano też skutków stosowania dłuższego niż kilka tygodni. Podwyższone IGF-1 jest wskaźnikiem pośrednim, a nie efektem, którego oczekuje czytelnik.

Czy CJC-1295 jest zakazany w sporcie?

Tak, znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w klasie S2, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje zarówno w okresie startowym, jak i poza nim, czyli przez cały rok.