Cortexin: co mówią badania i czego o nim nie wiadomo?

Cortexin trafia do materiałów o suplementacji jako środek na regenerację układu nerwowego, pamięć i koncentrację. W rzeczywistości jest lekiem rejestrowanym w konkretnych wskazaniach neurologicznych, przede wszystkim w udarze i encefalopatii, i to zmienia sposób, w jaki należy o nim myśleć.

Wbrew temu, co się czasem sądzi, nie jest przy tym preparatem pozbawionym niezależnej oceny. Został wymieniony z nazwy w przeglądzie Cochrane, obok Cerebrolizyny, jako jeden z ocenianych środków. Poniżej przechodzę przez to, co z tej oceny wynika, przez spór metodologiczny, który wokół niej trwa, oraz przez trzy pytania, które przy tym preparacie pozostają otwarte.

Czym jest Cortexin

Cortexin nie jest pojedynczą cząsteczką, i to pierwsza rzecz odróżniająca go od większości preparatów opisywanych w kategorii peptydów. Jest mieszaniną polipeptydów o niskiej masie cząsteczkowej oraz aminokwasów, otrzymywaną z kory mózgowej bydła.

Co z tego wynika

• Skład nie jest zdefiniowany w taki sposób jak przy leku jednoskładnikowym. Standaryzacja dotyczy parametrów całej frakcji, a nie zawartości konkretnej substancji czynnej, co utrudnia porównywanie serii i badań między sobą.
• Nie da się wskazać jednego mechanizmu działania. Proponowane wyjaśnienia dotyczą działania neurotroficznego i ochronnego wobec komórek nerwowych, ale przy mieszaninie o nieustalonym pełnym składzie pozostają one na poziomie ogólnym.
• Podanie jest wyłącznie pozajelitowe. Polipeptydy podane doustnie zostałyby strawione, więc preparat stosuje się domięśniowo.

Preparat pokrewny

Bliskim odpowiednikiem jest Cerebrolizyna, mieszanina peptydów o niskiej masie cząsteczkowej i aminokwasów otrzymywana z tkanki mózgowej świni, produkowana w Austrii i stosowana w tych samych wskazaniach. To pokrewieństwo ma znaczenie praktyczne, bo oba preparaty oceniano razem w omawianym niżej przeglądzie systematycznym.

Zarejestrowane wskazania i status prawny

Cortexin jest zarejestrowany w Rosji i w części krajów postradzieckich. Wskazania obejmują przede wszystkim:

• ostry udar niedokrwienny i okres po nim,
• następstwa urazów czaszkowo-mózgowych,
• encefalopatie różnego pochodzenia,
• zaburzenia poznawcze,
• wybrane zaburzenia rozwojowe u dzieci.

Z mojej oferty Konsultacja online z Trenerem personalnym i Dietetykiem Masz wątpliwości? Waga stoi, a trening nie przynosi efektów? Nie błądzisz w ciemno. To 60 minut konkretnej rozmowy… Sprawdź

Co wykazał przegląd Cochrane

To najważniejsza część tego artykułu, bo dotyczy jedynej oceny tej klasy preparatów przeprowadzonej metodą przeglądu systematycznego z metaanalizą.

Zakres przeglądu

Przegląd Cochrane dotyczący ostrego udaru niedokrwiennego, aktualizowany kilkakrotnie, ocenia Cerebrolizynę oraz podobne do niej mieszaniny peptydowe pochodzenia mózgowego. W podsumowaniu dla pacjentów Cortexin jest wymieniony z nazwy jako jeden z objętych analizą środków.

Warto odnotować zakres przeszukiwania, bo bywa on przedmiotem nieporozumień. Autorzy przeszukali rejestr badań grupy udarowej Cochrane, CENTRAL, MEDLINE, Embase, Web of Science, LILACS, OpenGrey oraz bazy rosyjskojęzyczne, a także listy piśmiennictwa, rejestry badań w toku i materiały konferencyjne. Nie był to więc przegląd pomijający literaturę regionu, w którym preparat jest stosowany najczęściej.

Wyniki

Jak czytać ten ostatni wiersz

Ryzyko względne 2,39 oznacza, że w grupie otrzymującej preparat ciężkie zdarzenia niepożądane niezakończone zgonem wystąpiły u ponad dwa razy większej liczby osób niż w grupie kontrolnej. Przedział ufności od 1,10 do 5,23 nie obejmuje jedności, więc różnica jest istotna statystycznie, choć przedział jest szeroki, co odzwierciedla niewielką liczbę badań.

Autorzy przeglądu sformułowali wniosek wprost: potencjalna korzyść nie znajduje oparcia w wiarygodnych dowodach i nie zalecają rutynowego stosowania w ostrym udarze niedokrwiennym, a ewentualne dalsze badania powinny obejmować systematyczną ocenę ryzyka ciężkich zdarzeń niepożądanych.

Spór metodologiczny i jak go czytać

Byłoby nieuczciwe zamknąć temat na powyższym, bo wokół tej klasy preparatów trwa realny spór metodologiczny, a nie jednostronne odrzucenie.

Argumenty jednej strony

Autorzy przeglądu Cochrane wskazują, że trzy z badań objętych analizą miały udział firmy produkującej preparat, co mogło wpłynąć na sposób ich zaprojektowania, przeprowadzenia i raportowania. Zwracają też uwagę na niewielką ogólną liczbę badań i zaznaczają, że wnioski mogą się zmienić wraz z pojawieniem się nowych danych.

Argumenty drugiej strony

Opublikowano metaanalizę obejmującą czternaście badań randomizowanych i 2884 uczestników, w której odnotowano istotną poprawę w skali oceny neurologicznej NIHSS, przy nieistotnej statystycznie tendencji w kierunku poprawy niezależności funkcjonalnej. Autorzy tej pracy zarzucają przeglądowi Cochrane włączenie badań nierandomizowanych i przestarzałych oraz deklarują ograniczenie się wyłącznie do badań randomizowanych z placebo i grupami równoległymi.

Czego nie należy używać jako kryterium

W dyskusjach o tej klasie preparatów pojawia się argument sprowadzający się do kraju pochodzenia badań. To kryterium nietrafne i przy tym akurat temacie wprost mylące.

O jakości badania decydują randomizacja, zaślepienie, wielkość próby, rejestracja protokołu przed rozpoczęciem, sposób raportowania punktów końcowych i deklarowany konflikt interesów. Wszystkie te elementy da się ocenić niezależnie od tego, gdzie badanie przeprowadzono, i tak właśnie robi się to w przeglądach systematycznych.

W tym konkretnym przypadku warto zauważyć, że zastrzeżenia dotyczące konfliktu interesów odnoszą się do badań sponsorowanych przez producenta z Austrii, a przegląd Cochrane obejmował także bazy rosyjskojęzyczne. Zastrzeżenia metodologiczne nie układają się więc wzdłuż granic państwowych.

Pochodzenie surowca i co z niego wynika

To wątek nieobecny w większości opisów tego preparatu, a mający konkretne umocowanie regulacyjne.

Kategoria materiału

Cortexin otrzymuje się z kory mózgowej bydła. W europejskich wytycznych dotyczących minimalizowania ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych encefalopatii gąbczastych zwierząt przez produkty lecznicze tkanka nerwowa przeżuwaczy zaliczana jest do kategorii o najwyższej zakaźności. To ta sama kategoria materiału, która leżała u źródła kryzysu związanego z gąbczastą encefalopatią bydła.

Warto odnotować, że Cerebrolizyna, preparat pokrewny, otrzymywana jest z tkanki świńskiej, która w tych samych wytycznych zaliczana jest do niższej kategorii ryzyka.

Zastosowanie sportowe: gdzie kończą się dane

Preparat pojawia się w materiałach dotyczących suplementacji jako środek wspierający regenerację układu nerwowego, koncentrację i odporność na stres treningowy. Dla żadnego z tych zastosowań nie ma danych.

Dlaczego przeniesienie nie jest uprawnione

Wszystkie badania, zarówno te wykazujące korzyść, jak i te jej niewykazujące, dotyczą stanów, w których tkanka nerwowa jest uszkodzona: udaru niedokrwiennego, urazu czaszkowo-mózgowego, encefalopatii. Zakładany mechanizm to ochrona neuronów przed skutkami niedokrwienia albo wsparcie procesów naprawczych po uszkodzeniu.

Osoba zdrowa po ciężkim treningu nie znajduje się w takim stanie. Zmęczenie ośrodkowego układu nerwowego po treningu i uszkodzenie niedokrwienne mózgu to dwa różne zjawiska, a przenoszenie wniosku z jednego na drugie nie ma podstaw ani w badaniach, ani w mechanizmie.

Do tego dochodzi kwestia proporcji ryzyka. Przy udarze niedokrwiennym akceptuje się ryzyko nieakceptowalne przy poprawianiu regeneracji potreningowej, a odnotowany w przeglądzie Cochrane wzrost liczby ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczy właśnie tej pierwszej sytuacji.

Dawkowanie i sposób podania

W zarejestrowanych wskazaniach preparat podaje się domięśniowo, w cyklach trwających zwykle około dziesięciu dni, przy dawkach zależnych od wskazania oraz od masy ciała pacjenta, z osobnymi schematami dla dzieci.

Warto natomiast odnotować konsekwencję drogi podania: preparat wymaga iniekcji domięśniowych, co samo w sobie niesie ryzyko odczynu w miejscu podania, zakażenia i, przy nieprawidłowej technice, powikłań naczyniowych. Przy preparacie z niepewnego źródła dochodzi ryzyko związane z jałowością i z rzeczywistą zawartością ampułki.

Bezpieczeństwo i przeciwwskazania

Co wynika z danych

Najlepiej udokumentowaną informacją o bezpieczeństwie tej klasy preparatów jest odnotowany w przeglądzie Cochrane wzrost liczby osób z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi niezakończonymi zgonem, przy braku różnicy w liczbie zdarzeń zakończonych zgonem i w śmiertelności ogólnej.

Charakter tych zdarzeń nie został w dostępnych mi materiałach szczegółowo scharakteryzowany, więc nie mogę powiedzieć, czego konkretnie dotyczyły. Sam fakt ich zwiększonej częstości pozostaje jednak najmocniejszą pojedynczą daną o bezpieczeństwie, jaką dysponujemy.

Sytuacje wymagające szczególnej ostrożności

• Nadwrażliwość na białka pochodzenia zwierzęcego. Przy preparacie białkowym podawanym pozajelitowo ryzyko reakcji alergicznej, w tym reakcji ogólnoustrojowej, jest realne.
• Ciąża i karmienie piersią. Brak danych.
• Stosowanie u dzieci. Choć preparat ma w części krajów wskazania pediatryczne, decyzja należy wyłącznie do lekarza prowadzącego.
• Jednoczesne przyjmowanie innych leków. Przy preparacie nieocenianym przez EMA nie istnieje pełna analiza interakcji.

Objawy wymagające pilnej reakcji

• Duszność, obrzęk twarzy, warg lub gardła, pokrzywka, zawroty głowy lub zasłabnięcie po podaniu, czyli objawy mogące świadczyć o reakcji anafilaktycznej.
• Narastający ból, zaczerwienienie i ocieplenie w miejscu iniekcji, zwłaszcza z gorączką.
• Nagłe objawy neurologiczne: osłabienie jednej strony ciała, zaburzenia mowy lub widzenia.

Podsumowanie stanu dowodów

Żeby uporządkować to, co powyżej, warto zestawić poziomy dowodów dla poszczególnych twierdzeń.

Najczęstsze pytania (FAQ)

Czy Cortexin ma niezależne badania?

Tak, choć mniej, niż przy lekach rejestrowanych w Unii Europejskiej. Został wymieniony z nazwy w przeglądzie Cochrane dotyczącym mieszanin peptydowych pochodzenia mózgowego w ostrym udarze niedokrwiennym, gdzie oceniano go łącznie z Cerebrolizyną. Przegląd nie wykazał korzystnego wpływu na śmiertelność ogólną i odnotował ponad dwukrotny wzrost liczby osób z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi niezakończonymi zgonem.

Co dokładnie wykazał przegląd Cochrane?

Trzy rzeczy, wszystkie przy dowodach o umiarkowanej pewności. Brak korzystnego wpływu na śmiertelność ogólną. Brak różnicy w całkowitej liczbie osób z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi. Oraz wzrost liczby osób z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi niezakończonymi zgonem, z ryzykiem względnym 2,39 przy przedziale ufności od 1,10 do 5,23, na podstawie trzech badań i 1335 uczestników.

Dlaczego wyniki badań są rozbieżne?

Bo dwie grupy publikacji dają różne odpowiedzi i różnią się metodyką. Przegląd Cochrane, obejmujący także badania z udziałem producenta, nie wykazał korzyści. Późniejsza metaanaliza czternastu badań randomizowanych z 2884 uczestnikami wykazała poprawę w skali oceny neurologicznej i krytykuje dobór badań w przeglądzie Cochrane. Spór dotyczy metodyki, a nie samego istnienia danych.

Czy Cortexin jest zarejestrowany w Polsce?

Nie jest zarejestrowany ani w Unii Europejskiej, ani w Stanach Zjednoczonych. Jest zarejestrowany w Rosji i w części krajów postradzieckich. Brak rejestracji europejskiej oznacza, że preparat nie przeszedł oceny Europejskiej Agencji Leków, obejmującej między innymi jakość wytwarzania i ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Skąd pochodzi Cortexin i czy ma to znaczenie?

Jest wyciągiem polipeptydowym z kory mózgowej bydła, w odróżnieniu od Cerebrolizyny, którą otrzymuje się z tkanki świńskiej. Ma to znaczenie regulacyjne, bo tkanka nerwowa przeżuwaczy zaliczana jest w wytycznych europejskich do materiałów o najwyższej kategorii ryzyka przeniesienia zakaźnych encefalopatii gąbczastych, a preparaty z takich tkanek podlegają szczególnym wymogom.

Czy Cortexin pomaga na regenerację układu nerwowego po treningu?

Nie ma na to żadnych danych. Wszystkie badania dotyczą stanów chorobowych, przede wszystkim ostrego udaru niedokrwiennego, a więc sytuacji, w której tkanka nerwowa jest uszkodzona. Przenoszenie tego na osobę zdrową obciążoną treningiem nie ma podstaw ani w badaniach, ani w mechanizmie, bo są to dwa różne stany fizjologiczne.

Jakie dawkowanie stosuje się w badaniach?

W badaniach i w zarejestrowanych wskazaniach preparat podaje się domięśniowo, w cyklach trwających zwykle około dziesięciu dni, przy dawkach zależnych od wskazania i masy ciała pacjenta. Są to schematy opracowane dla stanów neurologicznych i prowadzone pod nadzorem lekarskim, a nie dla stosowania profilaktycznego u osób zdrowych.

Podsumowanie

Cortexin jest preparatem, o którym da się powiedzieć więcej, niż zwykle się sądzi, i mniej, niż sugerują materiały promocyjne.

1. Nie jest pozbawiony niezależnej oceny. Został objęty przeglądem Cochrane, który przeszukiwał także bazy rosyjskojęzyczne, więc nie jest to przypadek preparatu pomijanego przez naukę zachodnią.
2. Ta ocena wypadła niekorzystnie, wykazując brak wpływu na śmiertelność w udarze niedokrwiennym oraz ponad dwukrotny wzrost liczby ciężkich zdarzeń niepożądanych niezakończonych zgonem.
3. Spór metodologiczny jest realny. Późniejsza metaanaliza czternastu badań randomizowanych wykazała poprawę neurologiczną i kwestionuje dobór badań w przeglądzie Cochrane. Obie strony zgadzają się natomiast, że dowody są ograniczone.
4. Pochodzenie surowca z tkanki nerwowej bydła plasuje go w kategorii materiałów objętych w Europie szczególnymi wymogami, a weryfikacja ich spełnienia należy do organu, który tego preparatu nie ocenia.
5. Dla zastosowania sportowego nie ma żadnych danych, bo wszystkie badania dotyczą uszkodzonej tkanki nerwowej, a nie zmęczenia po treningu.

Punkt piąty wart jest osobnego postawienia, bo dotyczy nie tylko tego preparatu. Lek zarejestrowany w konkretnym wskazaniu neurologicznym nie staje się przez to środkiem wspomagającym u osoby zdrowej. Bilans korzyści i ryzyka wyliczono dla pacjenta po udarze, a nie dla kogoś, kto chce lepiej znosić objętość treningową.

Jeżeli problemem jest regeneracja i zmęczenie ośrodkowe, to obszar, w którym rozstrzygają rzeczy nudne i sprawdzone: sen, rozłożenie objętości w mikrocyklu, deloady i podaż energii. Jak to poukładać pod konkretną sytuację, pomagam ustalić w ramach prowadzenia online, a stacjonarnie pracuję z podopiecznymi jako trener personalny w Lublinie.

Bibliografia

1. Ziganshina LE, Abakumova T, Nurkhametova D, Ivanchenko K. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2023;10(10):CD007026. doi: 10.1002/14651858.CD007026.pub7
2. Ziganshina LE, Abakumova T, Vernay L. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;4(4):CD007026. doi: 10.1002/14651858.CD007026.pub5
3. Safety and efficacy of Cerebrolysin for neurorecovery after acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis of 14 randomized controlled trials. PMC12465088
4. European Medicines Agency. Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products.

Z mojej oferty Indywidualny plan treningowy online Masz dość braku efektów mimo wylanego potu? Twój trening potrzebuje planu, a nie przypadku. Nie kupujesz gotowca z… Sprawdź

Najczęstsze pytania

Czy Cortexin ma niezależne badania?

Tak, choć mniej, niż przy lekach rejestrowanych w Unii Europejskiej. Został wymieniony z nazwy w przeglądzie Cochrane dotyczącym mieszanin peptydowych pochodzenia mózgowego w ostrym udarze niedokrwiennym, gdzie oceniano go łącznie z Cerebrolizyną. Przegląd nie wykazał korzystnego wpływu na śmiertelność ogólną i odnotował ponad dwukrotny wzrost liczby osób z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi niezakończonymi zgonem.

Co dokładnie wykazał przegląd Cochrane?

Trzy rzeczy, wszystkie przy dowodach o umiarkowanej pewności. Brak korzystnego wpływu na śmiertelność ogólną. Brak różnicy w całkowitej liczbie osób z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi. Oraz wzrost liczby osób z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi niezakończonymi zgonem, z ryzykiem względnym 2,39 przy przedziale ufności od 1,10 do 5,23, na podstawie trzech badań i 1335 uczestników.

Dlaczego wyniki badań są rozbieżne?

Bo dwie grupy publikacji dają różne odpowiedzi i różnią się metodyką. Przegląd Cochrane, obejmujący także badania z udziałem producenta, nie wykazał korzyści. Późniejsza metaanaliza czternastu badań randomizowanych z 2884 uczestnikami wykazała poprawę w skali oceny neurologicznej i krytykuje dobór badań w przeglądzie Cochrane. Spór dotyczy metodyki, a nie samego istnienia danych.

Czy Cortexin jest zarejestrowany w Polsce?

Nie jest zarejestrowany ani w Unii Europejskiej, ani w Stanach Zjednoczonych. Jest zarejestrowany w Rosji i w części krajów postradzieckich. Brak rejestracji europejskiej oznacza, że preparat nie przeszedł oceny Europejskiej Agencji Leków, obejmującej między innymi jakość wytwarzania i ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Skąd pochodzi Cortexin i czy ma to znaczenie?

Jest wyciągiem polipeptydowym z kory mózgowej bydła, w odróżnieniu od Cerebrolizyny, którą otrzymuje się z tkanki świńskiej. Ma to znaczenie regulacyjne, bo tkanka nerwowa przeżuwaczy zaliczana jest w wytycznych europejskich do materiałów o najwyższej kategorii ryzyka przeniesienia zakaźnych encefalopatii gąbczastych, a preparaty z takich tkanek podlegają szczególnym wymogom.

Czy Cortexin pomaga na regenerację układu nerwowego po treningu?

Nie ma na to żadnych danych. Wszystkie badania dotyczą stanów chorobowych, przede wszystkim ostrego udaru niedokrwiennego, a więc sytuacji, w której tkanka nerwowa jest uszkodzona. Przenoszenie tego na osobę zdrową obciążoną treningiem nie ma podstaw ani w badaniach, ani w mechanizmie, bo są to dwa różne stany fizjologiczne.

Jakie dawkowanie stosuje się w badaniach?

W badaniach i w zarejestrowanych wskazaniach preparat podaje się domięśniowo, w cyklach trwających zwykle około dziesięciu dni, przy dawkach zależnych od wskazania i masy ciała pacjenta. Są to schematy opracowane dla stanów neurologicznych i prowadzone pod nadzorem lekarskim, a nie dla stosowania profilaktycznego u osób zdrowych.