AOD-9604: co pokazało badanie, które sprawdziło ten peptyd naprawdę?

Charakter artykułu. AOD-9604 należy do nielicznych peptydów, które przeszły prawdziwy rozwój kliniczny, z badaniami drugiej fazy w otyłości. Tekst opiera się na ich wynikach oraz na zbiorczej analizie bezpieczeństwa. Ma charakter informacyjny, nie zawiera zaleceń stosowania i nie zastępuje konsultacji lekarskiej.

Przy większości peptydów sprzedawanych na redukcję problem polega na tym, że nikt ich porządnie nie zbadał. Przy AOD-9604 jest odwrotnie i to czyni go przypadkiem wyjątkowo pouczającym: reklamowane działanie sprawdzono, na dużej grupie, w porządnie zaprojektowanym badaniu, i sprawdzenie wypadło negatywnie.

Preparat przeszedł sześć badań klinicznych z udziałem około dziewięciuset osób. Wynik tego decydującego jest jednoznaczny, a jednocześnie w materiałach promocyjnych do dziś powtarza się liczbę pochodzącą z badania, które ten decydujący miał potwierdzić. Poniżej rozkładam obie te rzeczy na czynniki pierwsze.

Czym jest AOD-9604

AOD-9604 to syntetyczny peptyd złożony z szesnastu aminokwasów, odpowiadający końcowemu fragmentowi cząsteczki ludzkiego hormonu wzrostu, obejmującemu aminokwasy od 177 do 191, z dodaną na końcu tyrozyną, która stabilizuje cząsteczkę.

Opracowano go w latach dziewięćdziesiątych na Uniwersytecie Monash w Australii, a rozwój kliniczny prowadziła firma Metabolic Pharmaceuticals. Sama nazwa AOD pochodzi od określenia „anti-obesity drug”, czyli lek przeciw otyłości, co dobrze oddaje pierwotne przeznaczenie.

Kwestia nazewnictwa

W obiegu funkcjonuje określenie „fragment 176-191″ i bywa używane zamiennie z nazwą AOD-9604. Nie są to jednak dokładnie te same cząsteczki: AOD-9604 zawiera dodaną tyrozynę, której sam fragment nie ma. Przy preparatach z obiegu pozaaptecznego warto o tym pamiętać, bo etykieta nie zawsze odpowiada zawartości, a obie nazwy bywają stosowane wymiennie.

Zamysł: rozdzielić działanie na tłuszcz od reszty

Punktem wyjścia była obserwacja, że hormon wzrostu wpływa na tkankę tłuszczową, ale robi też szereg innych rzeczy: podnosi IGF-1, wpływa na gospodarkę glukozową, pobudza wzrost tkanek. To właśnie te dodatkowe działania odpowiadają za większość jego skutków ubocznych.

Badacze zidentyfikowali fragment cząsteczki, który miał odpowiadać za działanie na tkankę tłuszczową, i postawili hipotezę, że podanie samego fragmentu da efekt lipolityczny bez reszty konsekwencji hormonalnych.

Zamysł był intelektualnie sensowny i, jak się okazało, częściowo się sprawdził. Dane z badań klinicznych potwierdzają, że rozdzielenie się udało: preparat nie podnosił IGF-1, nie wpływał na gospodarkę glukozową i nie wywoływał wytwarzania przeciwciał.

Problem polega na tym, że wraz z resztą zniknął także efekt, który miał pozostać. To jest sedno całej historii tego peptydu.

Z mojej oferty Konsultacja online z Trenerem personalnym i Dietetykiem Masz wątpliwości? Waga stoi, a trening nie przynosi efektów? Nie błądzisz w ciemno. To 60 minut konkretnej rozmowy… Sprawdź

Pierwsze badanie i liczba, która przetrwała

Wcześniejsze badanie drugiej fazy, opublikowane na początku lat dwutysięcznych, dało wynik pozytywny i to z niego pochodzi liczba powtarzana do dziś w materiałach promocyjnych.

Ta liczba jest prawdziwa i nie ma powodu jej kwestionować. Warto natomiast zauważyć dwie rzeczy, zanim się ją zacytuje.

Po pierwsze, sama wielkość efektu jest skromna: 1,8 kg ponad placebo w trzy miesiące to wynik, który przy dzisiejszych standardach leczenia otyłości uznano by za marginalny. Po drugie, i ważniejsze, badanie na dwudziestu trzech osobach na grupę służy do sprawdzenia, czy warto badać dalej, a nie do rozstrzygania, czy lek działa. Dokładnie po to zaprojektowano badanie opisane niżej.

Badanie rozstrzygające i jego wynik

Badanie drugiej fazy typu b, znane pod nazwą OPTIONS, było próbą sprawdzenia wcześniejszego wyniku na skalę pozwalającą wyciągnąć wnioski.

To jest najważniejsza pojedyncza informacja o tym peptydzie. Badanie zostało zaprojektowane specjalnie po to, żeby wykryć efekt odchudzający, miało wystarczającą liczebność, żeby go wykryć, obejmowało trzy różne dawki i trwało dwa razy dłużej niż badanie wcześniejsze. Efektu nie wykryto przy żadnej dawce.

Producent zakończył rozwój preparatu w otyłości w marcu 2007 roku, a australijski regulator odrzucił wskazanie w tym zastosowaniu. Preparat nie został dopuszczony jako lek w otyłości w żadnej jurysdykcji.

Jedno zastrzeżenie na korzyść

Dla porządku warto podać argument, który pojawia się w dyskusjach o tym badaniu: uczestnicy stosowali jednocześnie intensywną interwencję dietetyczną i ruchową, co mogło zamaskować skromny efekt samego peptydu.

To zastrzeżenie jest metodologicznie sensowne, ale ma drugą stronę, którą warto zobaczyć. Właśnie w takich warunkach preparat miałby być stosowany. Nikt nie sięga po środek na redukcję zamiast diety, tylko obok niej. Pytanie brzmiało więc: czy peptyd daje przewagę ponad to, co daje sam deficyt kaloryczny. Odpowiedź brzmiała: nie.

Kwestia publikacji

Warto odnotować rzecz istotną dla oceny źródeł. Wyniki badania rozstrzygającego nie zostały opublikowane w czasopiśmie recenzowanym. Znamy je z komunikatów firmy oraz z późniejszych prac przeglądowych, które je odnotowują.

Jest to sytuacja, w której warto zachować symetrię oceny. Brak publikacji obniża jakość dostępnych danych, ale dotyczy wyniku negatywnego, a niepublikowanie negatywnych wyników jest znanym problemem w całej medycynie i działa zwykle na korzyść badanych preparatów, nie przeciwko nim. To, że wynik nie trafił do czasopisma, nie jest powodem, żeby go pominąć, zwłaszcza że doprowadził do zamknięcia programu i do odrzucenia wskazania przez regulatora.

Dlaczego dwa badania dały różne wyniki

To pytanie warte osobnego omówienia, bo odpowiedź na nie przydaje się przy ocenie każdego innego preparatu.

Trzy różnice między badaniami

1. Liczebność. Około dwudziestu trzech osób na grupę wobec 536 uczestników łącznie. Przy małej próbie wynik znacznie silniej zależy od przypadku i od indywidualnych różnic między uczestnikami.
2. Czas trwania. Dwanaście tygodni wobec dwudziestu czterech. Krótsze badanie łatwiej wypada pozytywnie, bo mniej czasu na wyrównanie się różnic i na spadek stosowania się do zaleceń.
3. Liczba testowanych dawek. Badanie rozstrzygające sprawdziło trzy poziomy, w tym czterokrotnie wyższy od najniższego, i żaden nie zadziałał. To wyklucza wyjaśnienie mówiące o źle dobranej dawce.

To jest podręcznikowy przebieg rozwoju leku, który nie działa. Małe badanie wstępne pokazuje obiecujący sygnał, duże badanie potwierdzające go nie odtwarza. Dzieje się tak regularnie i właśnie dlatego wymaga się badań potwierdzających, zanim lek trafi do obrotu.

Praktyczna wskazówka wykraczająca poza ten peptyd: kiedy w materiale promocyjnym pojawia się konkretna liczba kilogramów, warto sprawdzić dwie rzeczy. Ile osób uczestniczyło w badaniu, z którego ona pochodzi, oraz czy przeprowadzono później badanie większe i jak ono wypadło. Przy AOD-9604 odpowiedź na oba pytania jest dostępna i jednoznaczna.

Bezpieczeństwo: tu dane wypadają dobrze

Byłoby nieuczciwe zamknąć temat na wyniku dotyczącym skuteczności, bo pod względem bezpieczeństwa ten preparat wypada wyjątkowo dobrze, i to na podstawie danych, jakich większość omawianych na tym blogu środków nie ma.

Co wykazała zbiorcza analiza

Opublikowana analiza łącząca dane z sześciu badań klinicznych, obejmująca około 893 uczestników, wykazała:

• Tolerancję nieodróżnialną od placebo.
• Brak ciężkich zdarzeń niepożądanych przypisanych peptydowi.
• Brak wpływu na stężenie IGF-1, czyli potwierdzenie, że nie działa jak hormon wzrostu.
• Brak wpływu na gospodarkę glukozową i brak indukcji insulinooporności.
• Brak wytwarzania przeciwciał przeciwko podawanemu peptydowi u żadnego uczestnika.

Warto to postawić proporcjonalnie. Dobry profil bezpieczeństwa jest tu realny i udokumentowany na liczbie uczestników większej niż przy większości środków opisywanych na tym blogu. Nie jest to jednak argument za stosowaniem, bo bezpieczeństwo nie było przedmiotem sporu. Sporna była skuteczność, a ta nie została wykazana.

Innymi słowy: dobrze tolerowany środek, który nie działa, pozostaje środkiem, który nie działa.

Zastrzeżenie dotyczące preparatów z obiegu pozaaptecznego

Powyższe dane dotyczą preparatu wytworzonego w warunkach badania klinicznego, o potwierdzonym składzie i czystości. Nie przenoszą się na preparaty kupowane poza oficjalnym obrotem, gdzie nie ma gwarancji ani tożsamości substancji, ani jej czystości, ani jałowości przy podaniu w iniekcji.

Drugi kierunek: choroby stawów

Po zamknięciu programu w otyłości badania nad tym peptydem skierowano w zupełnie inną stronę: podanie dostawowe w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Prowadzone są prace nad tym wskazaniem, poprzedzone badaniami przedklinicznymi sugerującymi wpływ na chrząstkę.

Trzy rzeczy warto tu zaznaczyć, żeby uniknąć nieporozumienia:

1. To inne wskazanie i inna droga podania. Podanie bezpośrednio do stawu nie ma nic wspólnego z podaniem podskórnym w celu redukcji tkanki tłuszczowej.
2. To inny zakładany mechanizm. Wpływ na chrząstkę i lipoliza to dwa różne procesy.
3. Wyniki z tego kierunku nie przenoszą się na zastosowanie odchudzające, ani w jedną, ani w drugą stronę.

Sam fakt, że po niepowodzeniu w pierwotnym wskazaniu szuka się dla cząsteczki innego zastosowania, jest w rozwoju leków zjawiskiem normalnym i nie świadczy o niczym poza tym, że pierwsze podejście się nie powiodło.

Status prawny i antydopingowy

Status jako leku

AOD-9604 nie jest dopuszczony jako lek w otyłości w żadnej jurysdykcji. Australijski regulator odrzucił to wskazanie po niepowodzeniu badania rozstrzygającego, a rozwój zakończono w 2007 roku.

Status antydopingowy

Preparat znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej. W 2015 roku opisano stabilny metabolit wykrywany w moczu, opracowany na potrzeby kontroli antydopingowej, więc jest to substancja wykrywalna w rutynowych badaniach.

Warto to podkreślić, bo w części materiałów krąży twierdzenie przeciwne, prawdopodobnie wywodzące się z wcześniejszych niejasności co do klasyfikacji fragmentów hormonu wzrostu. Osoba startująca w zawodach objętych przepisami antydopingowymi powinna zakładać, że wykrycie tego peptydu oznacza naruszenie przepisów.

Dawkowanie i co o nim wiadomo

Dwie uwagi do tego zestawienia

Po pierwsze, badanie testowało formę doustną, a w obiegu funkcjonuje forma do iniekcji podskórnych. To realna różnica i argument, który bywa przywoływany na obronę preparatu. Warto jednak zauważyć, że wcześniejsze, pozytywne badanie również dotyczyło formy doustnej, więc obie próby porównywano na tej samej drodze podania.

Po drugie, sprawdzono cztery razy szerszy zakres dawek, od 0,25 do 1 mg, i żaden poziom nie dał efektu. Wyklucza to najczęstsze wyjaśnienie niepowodzenia, czyli źle dobraną dawkę.

Podsumowanie stanu dowodów

Najczęstsze pytania (FAQ)

Czy AOD-9604 działa na redukcję tkanki tłuszczowej?

W największym i najlepiej zaprojektowanym badaniu nie zadziałał. Próba obejmująca 536 osób z otyłością, trwająca 24 tygodnie i testująca trzy dawki doustne wobec placebo, nie wykazała istotnej statystycznie redukcji masy ciała w żadnym ramieniu, ani po dwunastu, ani po dwudziestu czterech tygodniach. Producent zakończył rozwój preparatu w otyłości w marcu 2007 roku.

Skąd bierze się liczba 2,6 kg powtarzana w materiałach o tym peptydzie?

Z wcześniejszego, znacznie mniejszego badania, w którym po dwunastu tygodniach odnotowano spadek masy o 2,6 kg wobec 0,8 kg na placebo, przy około dwudziestu trzech osobach na grupę. Ta liczba jest prawdziwa, ale pochodzi z badania, które późniejsza, dwudziestokrotnie większa próba miała potwierdzić i nie potwierdziła. Cytowanie wyłącznie jej pomija rozstrzygnięcie.

Czy AOD-9604 jest bezpieczny?

Pod tym względem dane wypadają dobrze i warto to podać uczciwie. Zbiorcza analiza bezpieczeństwa z sześciu badań, obejmująca około 893 uczestników, wykazała tolerancję nieodróżnialną od placebo, bez ciężkich zdarzeń niepożądanych przypisanych peptydowi, bez wpływu na IGF-1 i gospodarkę glukozową oraz bez wytwarzania przeciwciał. Bezpieczeństwo nie jest tu jednak przedmiotem sporu, tylko skuteczność.

Czy AOD-9604 jest zakazany przez WADA?

Tak, znajduje się na liście substancji zabronionych, a w 2015 roku opisano stabilny metabolit wykrywany w moczu, służący do celów kontroli antydopingowej. W części materiałów krąży twierdzenie przeciwne, prawdopodobnie wywodzące się z wcześniejszych niejasności co do klasyfikacji fragmentów hormonu wzrostu.

Czym AOD-9604 różni się od hormonu wzrostu?

Jest szesnastoaminokwasowym fragmentem końcowej części cząsteczki hormonu wzrostu, z dodaną tyrozyną stabilizującą. Zamysł polegał na oddzieleniu działania na tkankę tłuszczową od pozostałych efektów hormonalnych. Dane potwierdzają, że oddzielenie się udało, bo nie odnotowano wpływu na IGF-1 ani na gospodarkę glukozową. Problem w tym, że wraz z resztą zniknął też efekt, który miał pozostać.

Czy AOD-9604 ma jakiekolwiek zastosowanie, które się utrzymało?

Po zakończeniu programu w otyłości badania skierowano w stronę chorób stawów, z podaniem dostawowym w chorobie zwyrodnieniowej kolana. To zupełnie inne wskazanie, inna droga podania i inny mechanizm niż redukcja tkanki tłuszczowej, więc wyniki z tego kierunku nie przenoszą się na zastosowanie odchudzające.

Czy warto stosować AOD-9604 na redukcji?

Nie ma podstaw, żeby oczekiwać efektu, którego nie wykazano w odpowiednio dużym badaniu zaprojektowanym właśnie po to, żeby go wykryć. Warto przy tym zauważyć, że w tamtym badaniu uczestnicy stosowali jednocześnie interwencję dietetyczną i ruchową, więc peptyd miał pokazać przewagę ponad to, co daje sam deficyt kaloryczny, i jej nie pokazał.

Podsumowanie

AOD-9604 jest przypadkiem nietypowym w całej kategorii peptydów, bo o jego skuteczności nie trzeba spekulować.

1. Reklamowane działanie zostało sprawdzone porządnie. Badanie na 536 osobach, przez 24 tygodnie, przy trzech dawkach różniących się czterokrotnie, wobec placebo.
2. Sprawdzenie wypadło negatywnie. Żadne ramię nie osiągnęło istotnej różnicy w redukcji masy ciała, rozwój zakończono, a regulator odrzucił wskazanie.
3. Liczba 2,6 kg pochodzi z badania wcześniejszego i mniejszego, które to duże miało potwierdzić i nie potwierdziło. Sama liczba jest prawdziwa, ale cytowana bez ciągu dalszego wprowadza w błąd.
4. Profil bezpieczeństwa jest dobry i dobrze udokumentowany, na liczbie uczestników większej niż przy większości środków omawianych na tym blogu. Nie jest to jednak argument za stosowaniem, bo sporna była skuteczność, nie tolerancja.
5. Preparat jest zakazany przez WADA i wykrywalny w moczu, wbrew twierdzeniom krążącym w części materiałów.

Warto wyciągnąć z tego wniosek wykraczający poza ten jeden peptyd. Historia AOD-9604 to modelowy przebieg rozwoju preparatu, który nie działa: sensowna hipoteza, obiecujące dane ze zwierząt, pozytywny sygnał w małym badaniu, brak potwierdzenia w dużym. Jedyne, co odróżnia go od dziesiątek innych cząsteczek o tym samym przebiegu, to fakt, że mimo zamknięcia programu pozostał w obiegu, bo liczba z etapu drugiego wciąż nadaje się na materiał reklamowy.

Przy każdym preparacie sprzedawanym na redukcję warto więc zadać dwa pytania: ile osób uczestniczyło w badaniu, z którego pochodzi cytowana liczba, oraz czy przeprowadzono później badanie większe. Sam deficyt kaloryczny pozostaje tymczasem interwencją o najlepiej udokumentowanej skuteczności i jedyną, która działa niezależnie od tego, co jeszcze jest w planie. Jak go ustawić pod konkretną sytuację, pomagam ustalić podczas konsultacji online, a stacjonarnie pracuję z podopiecznymi jako trener personalny w Lublinie.

Bibliografia

1. Misra A. Obesity pharmacotherapy: current perspectives and future directions. Current Cardiology Reviews. 2013. Praca przeglądowa dokumentująca zakończenie rozwoju AOD-9604 w 2007 roku po niepowodzeniu badania fazy IIb na 536 uczestnikach.
2. Stier H, et al. Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. Journal of Endocrinology and Metabolism. 2013. Zbiorcza analiza bezpieczeństwa z sześciu badań klinicznych, około 893 uczestników.
3. Heffernan M, et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta-3 AR knock-out mice. Endocrinology. 2001.
4. Cox HD, et al. Detection of AOD-9604 in urine for doping control purposes. Drug Testing and Analysis. 2015.
5. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List.

Z mojej oferty Indywidualny plan treningowy online Masz dość braku efektów mimo wylanego potu? Twój trening potrzebuje planu, a nie przypadku. Nie kupujesz gotowca z… Sprawdź

Najczęstsze pytania

Czy AOD-9604 działa na redukcję tkanki tłuszczowej?

W największym i najlepiej zaprojektowanym badaniu nie zadziałał. Próba obejmująca 536 osób z otyłością, trwająca 24 tygodnie i testująca trzy dawki doustne wobec placebo, nie wykazała istotnej statystycznie redukcji masy ciała w żadnym ramieniu, ani po dwunastu, ani po dwudziestu czterech tygodniach. Producent zakończył rozwój preparatu w otyłości w marcu 2007 roku.

Skąd bierze się liczba 2,6 kg powtarzana w materiałach o tym peptydzie?

Z wcześniejszego, znacznie mniejszego badania, w którym po dwunastu tygodniach odnotowano spadek masy o 2,6 kg wobec 0,8 kg na placebo, przy około dwudziestu trzech osobach na grupę. Ta liczba jest prawdziwa, ale pochodzi z badania, które późniejsza, dwudziestokrotnie większa próba miała potwierdzić i nie potwierdziła. Cytowanie wyłącznie jej pomija rozstrzygnięcie.

Czy AOD-9604 jest bezpieczny?

Pod tym względem dane wypadają dobrze i warto to podać uczciwie. Zbiorcza analiza bezpieczeństwa z sześciu badań, obejmująca około 893 uczestników, wykazała tolerancję nieodróżnialną od placebo, bez ciężkich zdarzeń niepożądanych przypisanych peptydowi, bez wpływu na IGF-1 i gospodarkę glukozową oraz bez wytwarzania przeciwciał. Bezpieczeństwo nie jest tu jednak przedmiotem sporu, tylko skuteczność.

Czy AOD-9604 jest zakazany przez WADA?

Tak, znajduje się na liście substancji zabronionych, a w 2015 roku opisano stabilny metabolit wykrywany w moczu, służący do celów kontroli antydopingowej. W części materiałów krąży twierdzenie przeciwne, prawdopodobnie wywodzące się z wcześniejszych niejasności co do klasyfikacji fragmentów hormonu wzrostu.

Czym AOD-9604 różni się od hormonu wzrostu?

Jest szesnastoaminokwasowym fragmentem końcowej części cząsteczki hormonu wzrostu, z dodaną tyrozyną stabilizującą. Zamysł polegał na oddzieleniu działania na tkankę tłuszczową od pozostałych efektów hormonalnych. Dane potwierdzają, że oddzielenie się udało, bo nie odnotowano wpływu na IGF-1 ani na gospodarkę glukozową. Problem w tym, że wraz z resztą zniknął też efekt, który miał pozostać.

Czy AOD-9604 ma jakiekolwiek zastosowanie, które się utrzymało?

Po zakończeniu programu w otyłości badania skierowano w stronę chorób stawów, z podaniem dostawowym w chorobie zwyrodnieniowej kolana. To zupełnie inne wskazanie, inna droga podania i inny mechanizm niż redukcja tkanki tłuszczowej, więc wyniki z tego kierunku nie przenoszą się na zastosowanie odchudzające.

Czy warto stosować AOD-9604 na redukcji?

Nie ma podstaw, żeby oczekiwać efektu, którego nie wykazano w odpowiednio dużym badaniu zaprojektowanym właśnie po to, żeby go wykryć. Warto przy tym zauważyć, że w tamtym badaniu uczestnicy stosowali jednocześnie interwencję dietetyczną i ruchową, więc peptyd miał pokazać przewagę ponad to, co daje sam deficyt kaloryczny, i jej nie pokazał.