TB-500: dlaczego badania kliniczne dotyczą innej substancji?

Charakter artykułu. Wokół TB-500 istnieje rozbieżność między substancją badaną klinicznie a sprzedawaną, i to ona porządkuje cały tekst. Materiał wyraźnie oddziela dane dotyczące pełnej tymozyny beta-4 od tego, co wiadomo o samym fragmencie. Ma charakter informacyjny, nie zawiera zaleceń stosowania i nie zastępuje konsultacji lekarskiej.

TB-500 jest sprzedawany jako peptyd regeneracyjny, a materiały na jego temat powołują się na badania kliniczne. Badania rzeczywiście istnieją, tylko dotyczą innej substancji, podawanej inną drogą, w innym wskazaniu.

To nie jest drobiazg terminologiczny, tylko różnica decydująca o tym, co można z tych danych wyciągnąć, w tym o dawkowaniu. Poniżej rozkładam ją na czynniki pierwsze, razem z tym, skąd naprawdę wzięły się stosowane w obiegu wartości.

Rozróżnienie, od którego wszystko zależy

TB-500 to siedem aminokwasów z czterdziestu trzech, odpowiadających domenie wiążącej aktynę, czyli fragmentowi uznanemu za mechanistycznie aktywny. Zachowanie części aktywności w modelach komórkowych jest prawdopodobne i opisane, ale fragment i cząsteczka pełna to nie to samo: różnią się masą, właściwościami fizykochemicznymi, sposobem rozkładu w organizmie i prawdopodobnie także zestawem oddziaływań.

Praktyczna konsekwencja jest prosta. Kiedy materiał o TB-500 powołuje się na badania kliniczne, powołuje się na badania nad inną substancją.

Dodatkowa niepewność po stronie rynku

Warto odnotować rzecz, która komplikuje sprawę jeszcze bardziej: produkty sprzedawane pod nazwą TB-500 nie zawsze są chemicznie tym samym. Część źródeł opisuje pod tą nazwą fragment siedmioaminokwasowy, część fragment dłuższy, a część pełną cząsteczkę rekombinowaną. Bez potwierdzenia tożsamości metodą spektrometrii mas nie da się ustalić, co znajduje się w konkretnej fiolce, a przy tak dużej różnicy masy ma to bezpośredni wpływ na to, ile cząsteczek zawiera podana dawka.

Z mojej oferty Konsultacja online z Trenerem personalnym i Dietetykiem Masz wątpliwości? Waga stoi, a trening nie przynosi efektów? Nie błądzisz w ciemno. To 60 minut konkretnej rozmowy… Sprawdź

Mechanizm działania

Tu podstawy są solidne i warto to powiedzieć uczciwie, bo mechanizm nie jest wymyślony.

Wiązanie aktyny

Tymozyna beta-4 jest głównym białkiem wiążącym monomery aktyny w komórce. Wiąże pojedyncze cząsteczki aktyny i zapobiega ich łączeniu w dłuższe włókna, co pozwala komórce regulować przebudowę własnego szkieletu wewnętrznego. Powinowactwo do aktyny jest wysokie, w zakresie nanomolowym, a strukturę tego wiązania opisano metodą krystalografii rentgenowskiej.

Dlaczego miałoby to mieć znaczenie dla gojenia

Przebudowa szkieletu komórki jest warunkiem jej przemieszczania się, a naprawa uszkodzonej tkanki wymaga, żeby komórki dotarły w miejsce uszkodzenia. Stąd wiąże się tymozynę beta-4 z:

• migracją komórek w rejon rany,
• tworzeniem nowych naczyń krwionośnych,
• zmniejszeniem sygnalizacji zapalnej, opisywanym przez wpływ na szlaki NF-kB.

To rozumowanie jest spójne i oparte na realnej biologii komórki. Opisuje jednak, co cząsteczka robi w komórce, a nie co dzieje się z człowiekiem, któremu podano jej fragment podskórnie.

Badania kliniczne: czego naprawdę dotyczyły

Programy badań klinicznych nad tymozyną beta-4 prowadziła firma RegeneRx Biopharmaceuticals, począwszy od lat dwutysięcznych.

Trzy obserwacje z tego zestawienia

1. Dwa z trzech programów to podanie miejscowe, na powierzchnię oka albo na skórę. To zupełnie inna sytuacja farmakologiczna niż iniekcja podskórna mająca zadziałać na ścięgno.
2. Wszystkie dotyczyły pełnej cząsteczki, a nie fragmentu sprzedawanego jako TB-500.
3. Żaden nie doprowadził do rejestracji. Ani FDA, ani żaden inny duży regulator nie dopuścił tymozyny beta-4 jako leku w jakimkolwiek wskazaniu.

Co w tych badaniach wykazano

Program okulistyczny zaszedł najdalej i dostarczył najlepszych danych. W badaniach nad zespołem suchego oka odnotowano poprawę zarówno objawów podmiotowych, jak i przedmiotowych wobec placebo, a program wszedł w trzecią fazę. Wcześniejsze doniesienia obejmowały też serie przypadków wygojenia przewlekłych ubytków nabłonka rogówki, przy czym były to obserwacje bez grupy kontrolnej.

W obszarze gojenia ran skórnych prowadzono badania drugiej fazy w owrzodzeniach, z doniesieniami o przyspieszeniu gojenia.

Warto to wyważyć. Dane okulistyczne są przyzwoite i pochodzą z badań z randomizacją. Nie są to jednak dane o działaniu ogólnoustrojowym po iniekcji, tylko o działaniu miejscowym na powierzchnię oka, czyli tkankę o wyjątkowo dobrym dostępie dla preparatu podanego w kroplach. Przeniesienie ich na gojenie ścięgna po podaniu podskórnym nie ma podstaw farmakologicznych.

Ścięgna, mięśnie i stawy: gdzie kończą się dane

Co istnieje

Dane z modeli zwierzęcych. Opisano przyspieszenie gojenia w różnych tkankach u zwierząt, w tym poprawę naskórkowania ran skórnych oraz efekty w modelach uszkodzenia mięśnia sercowego. Kierunek tych wyników jest spójny z mechanizmem.

Czego nie ma

Nie ma badania z randomizacją u ludzi, oceniającego wpływ TB-500 podanego podskórnie na gojenie ścięgna, więzadła, mięśnia albo chrząstki. To jest centralna luka i dotyczy dokładnie tego, po co ten peptyd bywa stosowany.

Warto zauważyć, dlaczego akurat te wskazania nie doczekały się badań. Gojenie ścięgna jest trudne do oceny: wymaga obrazowania, długiej obserwacji i dużych grup, bo naturalny przebieg gojenia jest zmienny. Powierzchnia oka i rana skórna są łatwiejsze, bo widać je bezpośrednio i mierzy w skali tygodni.

Programy badawcze poszły więc tam, gdzie efekt daje się wykazać najprościej. Nie oznacza to, że w tkankach mięśniowo-szkieletowych nie działa, tylko że nikt tego u ludzi nie sprawdził.

Dawkowanie: liczby i skąd się wzięły

Zakres spotykany w obiegu

Podanie odbywa się podskórnie. Część źródeł zaleca iniekcję w okolicę uszkodzenia, choć przy peptydzie mającym działać po przedostaniu się do krążenia uzasadnienie takiego postępowania jest niejasne.

Skąd wzięły się te liczby

Powyższe wartości nie wywodzą się z żadnego badania nad tym fragmentem, ani przez pomiar, ani przez przeliczenie z modeli zwierzęcych. Nie są też oparte na farmakokinetyce, bo dla TB-500 u ludzi nie została opisana.

Sam schemat dwuetapowy, z fazą nasycającą i podtrzymującą, jest konwencją zapożyczoną z farmakologii leków o długim okresie osiągania stężenia stacjonarnego, a nie wnioskiem z danych o tym peptydzie. Przy substancji, dla której nie zmierzono okresu półtrwania, nie ma podstaw, żeby zakładać, że taki schemat jest właściwy.

Dlaczego dawek z badań nie da się przenieść

Przy pozostałych substancjach opisywanych na tym blogu zestawiam dawkę badawczą ze środowiskową i wyliczam wielokrotność. Tutaj takie porównanie zawodzi, i to na czterech poziomach naraz:

1. Inna substancja. Badania dotyczyły cząsteczki pełnej, praktyka fragmentu.
2. Inna droga podania. Stężenie roztworu podawanego do worka spojówkowego nie ma odpowiednika w dawce wstrzykiwanej podskórnie. To dwie nieporównywalne wielkości.
3. Inne miejsce docelowe. Krople działają na tkankę, z którą mają bezpośredni kontakt. Iniekcja podskórna wymaga, żeby substancja przedostała się do krążenia, przetrwała w nim i dotarła w odpowiednim stężeniu do uszkodzonej tkanki.
4. Inna masa cząsteczkowa, o czym niżej, bo to argument najrzadziej podnoszony i idący w nieoczekiwaną stronę.

Kwestia masy cząsteczkowej

Fragment jest około pięć do sześciu razy lżejszy od pełnej cząsteczki: mniej więcej 890 daltonów wobec około 4900. Oznacza to, że jeden miligram fragmentu zawiera pięć do sześciu razy więcej cząsteczek niż jeden miligram tymozyny beta-4.

Gdyby więc ktoś próbował przeliczać dawkę z badań na fragment metodą prostego przełożenia miligramów, otrzymałby wynik zaniżony pod względem liczby cząsteczek. Nie jest to argument za wyższymi dawkami, bo aktywność na cząsteczkę też się różni i nie została zmierzona. Pokazuje natomiast, że przeliczenie zawodzi w obie strony i że intuicja oparta na miligramach jest tu zawodna.

Wartości mas podaję w przybliżeniu, jako rząd wielkości, a nie jako wynik dokładnego obliczenia.

Wniosek praktyczny

Nie da się powiedzieć, czy dawki stosowane w obiegu są za wysokie, za niskie, czy trafione. To rzadka sytuacja, bo przy większości substancji opisywanych na tym blogu przynajmniej jedna z tych odpowiedzi jest możliwa. Przy sterydach zwykle wychodzi, że praktyka wielokrotnie przekracza zakres badany. Przy MOTS-c wychodzi odwrotnie, że jest wyraźnie poniżej przeliczonej dawki zwierzęcej. Tutaj nie ma nawet czego z czym porównać.

Bezpieczeństwo i osobny powód do ostrożności

Stan danych

Brak badań u ludzi nad samym fragmentem oznacza brak danych o tolerancji, o działaniach niepożądanych i o skutkach dłuższego stosowania. Programy nad pełną cząsteczką nie sygnalizowały poważnych problemów bezpieczeństwa, ale dotyczyły podania miejscowego i innej substancji.

Powód wynikający z samego mechanizmu

To zastrzeżenie warto postawić wprost, bo dotyczy istoty działania, a nie zanieczyszczeń czy jakości preparatu.

Peptyd, którego działanie polega na pobudzaniu migracji komórek i tworzenia nowych naczyń krwionośnych, wpływa na procesy, które są korzystne przy gojeniu rany, ale niepożądane w innych okolicznościach. Tworzenie naczyń jest jednym z warunków rozwoju guza, a zwiększona ruchliwość komórek jednym z mechanizmów rozprzestrzeniania się.

Nie twierdzę, że TB-500 wywołuje nowotwory, bo nie ma na to danych w żadną stronę. Wskazuję, że jest to pytanie, które przy substancji o takim mechanizmie zadaje się rutynowo w rozwoju leków i na które przy tym fragmencie nie ma odpowiedzi z badań u ludzi.

Jakość preparatu

Do powyższego dochodzi problem opisany na początku. Minimalnym standardem pozwalającym ustalić, co znajduje się w fiolce, jest potwierdzenie tożsamości metodą spektrometrii mas oraz czystości metodą chromatografii. Produkty bez takich danych nie pozwalają potwierdzić nawet deklarowanej sekwencji, a przy różnicy masy między fragmentem a cząsteczką pełną oznacza to również niepewność co do liczby podanych cząsteczek.

Status prawny i antydopingowy

Status jako leku

Żaden duży regulator nie dopuścił tymozyny beta-4 ani TB-500 jako leku. Dotyczy to zarówno FDA, jak i agencji europejskiej, brytyjskiej, australijskiej i kanadyjskiej. Australijski regulator traktuje tę substancję jako dostępną wyłącznie na receptę i prowadził w tej sprawie działania egzekucyjne.

Status antydopingowy

Tymozyna beta-4 znalazła się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w 2011 roku, w klasie S2 obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje w zawodach i poza nimi, a obejmuje także fragmenty, więc TB-500 jest nim objęty wprost.

Opracowano i zwalidowano metody wykrywania w moczu i krwi z użyciem chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektrometrią mas. To substancja wykrywalna, a nie taka, o której status jest niejasny.

Kwestia łączenia z BPC-157

• Rozumowanie mechanistyczne jest spójne. Opisywane szlaki działania obu peptydów rzeczywiście się różnią, więc hipoteza o efekcie uzupełniającym nie jest bezsensowna.
• Nie istnieje badanie kontrolowane oceniające to połączenie, ani u ludzi, ani, o ile mi wiadomo, w porządnie zaprojektowanym modelu zwierzęcym.
• Praktyka opiera się na wnioskowaniu i relacjach, a nie na danych.

Warto zauważyć rzecz metodologiczną: przy dwóch substancjach, z których żadna nie ma potwierdzonego efektu u ludzi w danym wskazaniu, łączenie ich nie zwiększa prawdopodobieństwa skuteczności, natomiast sumuje niepewność co do bezpieczeństwa i utrudnia ustalenie, co odpowiada za ewentualne działania niepożądane.

Podsumowanie stanu dowodów

Najczęstsze pytania (FAQ)

Czy TB-500 to to samo co tymozyna beta-4?

Nie. Tymozyna beta-4 to naturalny peptyd zbudowany z 43 aminokwasów, obecny w niemal każdej komórce organizmu. TB-500 to syntetyczny fragment obejmujący siedem aminokwasów o sekwencji Ac-LKKTETQ, odpowiadający domenie wiążącej aktynę. Rozróżnienie ma znaczenie praktyczne, bo wszystkie badania kliniczne u ludzi dotyczyły cząsteczki pełnej, a nie tego fragmentu.

Czy TB-500 ma badania u ludzi?

Sam fragment sprzedawany jako TB-500 nie ma opublikowanego badania z randomizacją u ludzi. Badania kliniczne prowadzono nad pełną tymozyną beta-4, w programach obejmujących krople do oczu w zespole suchego oka i keratopatii neurotroficznej, preparat na owrzodzenia skóry oraz zastosowanie kardiologiczne. Żaden z tych programów nie doprowadził do rejestracji.

Jakie dawki TB-500 się stosuje?

W obiegu funkcjonuje schemat dwuetapowy: faza nasycająca około 2 do 2,5 mg dwa razy w tygodniu przez cztery do sześciu tygodni, następnie podtrzymująca podobna dawka co jedna do dwóch tygodni. Te wartości nie wywodzą się z żadnego badania nad tym fragmentem, ani przez pomiar, ani przez przeliczenie, i nie istnieje dawka, wobec której dałoby się je ocenić.

Czy dawki z badań klinicznych da się przenieść na TB-500?

Nie, i zawodzi to na kilku poziomach naraz. Badania dotyczyły innej substancji, podawanej inną drogą, do innej tkanki. Dochodzi do tego różnica masy: fragment jest około pięć do sześciu razy lżejszy od pełnej cząsteczki, więc ten sam miligram zawiera odpowiednio więcej cząsteczek. Porównywanie miligramów między nimi nie ma sensu w żadną stronę.

Czy badania dotyczyły gojenia ścięgien i mięśni?

Nie. Najmocniejsze dane u ludzi dotyczą powierzchni oka oraz gojenia ran skórnych, czyli tkanek dostępnych do podania miejscowego i łatwych do oceny wzrokowej. Dane sugerujące wpływ na gojenie tkanek mięśniowo-szkieletowych pochodzą z modeli zwierzęcych, a nie z badań u ludzi.

Czy TB-500 jest zakazany w sporcie?

Tak, i to jednoznacznie. Tymozyna beta-4 znalazła się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w 2011 roku, w klasie S2, a zakaz obejmuje ją oraz jej fragmenty, w zawodach i poza nimi. Opracowano i zwalidowano metody wykrywania w moczu i krwi, więc jest to substancja wykrywalna w rutynowej kontroli.

Czy TB-500 jest bezpieczny?

Nie ma danych pozwalających na to odpowiedzieć. Brak badań u ludzi nad samym fragmentem oznacza brak informacji o tolerancji i o skutkach dłuższego stosowania. Osobnym powodem do ostrożności jest mechanizm: peptyd pobudzający migrację komórek i tworzenie naczyń działa na procesy, które w innych okolicznościach są niepożądane.

Podsumowanie

TB-500 jest przypadkiem, w którym najważniejsze pytanie dotyczy nie skuteczności, tylko tożsamości substancji.

1. TB-500 i tymozyna beta-4 to nie to samo. Fragment obejmuje siedem aminokwasów z czterdziestu trzech i jest kilkakrotnie lżejszy, a wszystkie badania kliniczne u ludzi dotyczyły cząsteczki pełnej.
2. Badania te dotyczyły powierzchni oka i gojenia ran skórnych, w podaniu miejscowym, a nie iniekcji mającej zadziałać na ścięgno. Żaden program nie doprowadził do rejestracji.
3. Dla gojenia tkanek mięśniowo-szkieletowych u ludzi nie ma badań, a to jest dokładnie to zastosowanie, po które sięga się najczęściej.
4. Stosowane dawki, około 2 do 2,5 mg w schemacie dwuetapowym, nie mają żadnego wyprowadzenia. Sam podział na fazę nasycającą i podtrzymującą jest konwencją zapożyczoną z farmakologii innych leków, a nie wnioskiem z danych o tym peptydzie.
5. Substancja jest zabroniona przez WADA w klasie S2, także jako fragment, i jest wykrywalna zwalidowanymi metodami.

Warto zauważyć, jaki wniosek płynie z punktów pierwszego i czwartego razem, bo dotyczy nie tylko tego peptydu. Powoływanie się na badania nad cząsteczką pokrewną jest w tej kategorii chwytem powszechnym, a bywa trudne do wychwycenia, bo nazwy są podobne i mechanizm rzeczywiście wspólny. Przy każdym peptydzie warto więc sprawdzić trzy rzeczy: czy badanie dotyczyło dokładnie tej substancji, czy tej samej drogi podania i czy tego samego wskazania.

Jeśli problemem jest uraz i powrót do treningu, to obszar, w którym rozstrzyga rozpoznanie, właściwie dobrane obciążenie i czas. Jak układać powrót po urazie tak, żeby nie tracić formy i nie pogłębiać problemu, pomagam ustalić w ramach prowadzenia online, a stacjonarnie pracuję z podopiecznymi jako trener personalny w Lublinie.

Bibliografia

1. Irobi E, Aguda AH, Larsson M, Guerin C, Yin HL, Burtnick LD, Blanchoin L, Robinson RC. Structural basis of actin sequestration by thymosin-beta4: implications for WH2 proteins. EMBO Journal. 2004.
2. Sosne G, et al. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Experimental Eye Research. 2002.
3. Sosne G, et al. Thymosin beta 4 ophthalmic solution for dry eye: a randomized, placebo-controlled, phase II clinical trial. Badanie zarejestrowane pod numerem NCT01393132.
4. Dunn SP, et al. Treatment of chronic nonhealing neurotrophic corneal epithelial defects with thymosin beta 4. Archives of Ophthalmology. 2010. Seria przypadków bez grupy kontrolnej.
5. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List, klasa S2 (Peptide Hormones, Growth Factors, Related Substances and Mimetics). Tymozyna beta-4 umieszczona na liście w 2011 roku.
6. ClinicalTrials.gov. Badanie tymozyny beta-4 w keratopatii neurotroficznej, identyfikator NCT01387347.

Z mojej oferty Indywidualny plan treningowy online Masz dość braku efektów mimo wylanego potu? Twój trening potrzebuje planu, a nie przypadku. Nie kupujesz gotowca z… Sprawdź

Najczęstsze pytania

Czy TB-500 to to samo co tymozyna beta-4?

Nie. Tymozyna beta-4 to naturalny peptyd zbudowany z 43 aminokwasów, obecny w niemal każdej komórce organizmu. TB-500 to syntetyczny fragment obejmujący siedem aminokwasów o sekwencji Ac-LKKTETQ, odpowiadający domenie wiążącej aktynę. Rozróżnienie ma znaczenie praktyczne, bo wszystkie badania kliniczne u ludzi dotyczyły cząsteczki pełnej, a nie tego fragmentu.

Czy TB-500 ma badania u ludzi?

Sam fragment sprzedawany jako TB-500 nie ma opublikowanego badania z randomizacją u ludzi. Badania kliniczne prowadzono nad pełną tymozyną beta-4, w programach obejmujących krople do oczu w zespole suchego oka i keratopatii neurotroficznej, preparat na owrzodzenia skóry oraz zastosowanie kardiologiczne. Żaden z tych programów nie doprowadził do rejestracji.

Jakie dawki TB-500 się stosuje?

W obiegu funkcjonuje schemat dwuetapowy: faza nasycająca około 2 do 2,5 mg dwa razy w tygodniu przez cztery do sześciu tygodni, następnie podtrzymująca podobna dawka co jedna do dwóch tygodni. Te wartości nie wywodzą się z żadnego badania nad tym fragmentem, ani przez pomiar, ani przez przeliczenie, i nie istnieje dawka, wobec której dałoby się je ocenić.

Czy dawki z badań klinicznych da się przenieść na TB-500?

Nie, i zawodzi to na kilku poziomach naraz. Badania dotyczyły innej substancji, podawanej inną drogą, do innej tkanki. Dochodzi do tego różnica masy: fragment jest około pięć do sześciu razy lżejszy od pełnej cząsteczki, więc ten sam miligram zawiera odpowiednio więcej cząsteczek. Porównywanie miligramów między nimi nie ma sensu w żadną stronę.

Czy badania dotyczyły gojenia ścięgien i mięśni?

Nie. Najmocniejsze dane u ludzi dotyczą powierzchni oka oraz gojenia ran skórnych, czyli tkanek dostępnych do podania miejscowego i łatwych do oceny wzrokowej. Dane sugerujące wpływ na gojenie tkanek mięśniowo-szkieletowych pochodzą z modeli zwierzęcych, a nie z badań u ludzi.

Czy TB-500 jest zakazany w sporcie?

Tak, i to jednoznacznie. Tymozyna beta-4 znalazła się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w 2011 roku, w klasie S2, a zakaz obejmuje ją oraz jej fragmenty, w zawodach i poza nimi. Opracowano i zwalidowano metody wykrywania w moczu i krwi, więc jest to substancja wykrywalna w rutynowej kontroli.

Czy TB-500 jest bezpieczny?

Nie ma danych pozwalających na to odpowiedzieć. Brak badań u ludzi nad samym fragmentem oznacza brak informacji o tolerancji i o skutkach dłuższego stosowania. Osobnym powodem do ostrożności jest mechanizm: peptyd pobudzający migrację komórek i tworzenie naczyń działa na procesy, które w innych okolicznościach są niepożądane.