Sermorelina: lek, który przestał nim być z powodów handlowych

Charakter artykułu. Sermorelina była zarejestrowanym lekiem, więc dysponujemy dla niej dokumentacją, jakiej pozostałe peptydy z tej grupy nie mają. Tekst opiera się na niej, wyraźnie oddzielając wskazanie rejestracyjne od zastosowań, dla których danych nie ma. Ma charakter informacyjny, nie zawiera zaleceń stosowania i nie zastępuje konsultacji lekarskiej.

Sermorelina zajmuje w tej kategorii miejsce, którego nie ma żaden inny peptyd. Nie jest substancją, która nigdy nie została lekiem, tylko lekiem, który przestał nim być. Była zatwierdzona przez FDA, i to nie tylko do diagnostyki, ale do leczenia dzieci.

Zniknęła z rynku w 2008 roku, ale nie z powodu problemów z bezpieczeństwem ani skutecznością. To rozróżnienie jest kluczowe i bywa mylone w obie strony: jedni traktują wycofanie jako dowód, że coś było nie tak, drudzy przemilczają je zupełnie. Poniżej rozkładam sprawę na czynniki pierwsze, razem z dawkami z ulotki i z tym, jak mają się do stosowanych dziś.

Czym jest sermorelina

Sermorelina, znana też jako GRF 1-29 albo GHRH 1-29, to syntetyczny peptyd odpowiadający pierwszym 29 aminokwasom naturalnego hormonu uwalniającego hormon wzrostu.

Dlaczego akurat 29

Naturalny GHRH składa się z 44 aminokwasów. Badania z lat osiemdziesiątych wykazały jednak, że cała aktywność biologiczna mieści się w pierwszych 29, a pozostała część nie jest do działania na receptor potrzebna.

To ważne rozróżnienie wobec sytuacji opisywanej przy TB-500. Tam fragment obejmował siedem aminokwasów z czterdziestu trzech i nie jest równoważny cząsteczce pełnej, przez co badania nad jedną nie przenoszą się na drugą.

Tutaj jest inaczej: sermorelina to najkrótszy w pełni czynny fragment, zachowujący pełne powinowactwo do receptora i pełną skuteczność. Skrócenie cząsteczki było zabiegiem technicznym, poprawiającym właściwości farmaceutyczne, a nie kompromisem kosztem działania.

Podstawy tej wiedzy pochodzą z prac nad hormonami podwzgórza, za które przyznano Nagrodę Nobla, a sam GHRH wyizolowano i zsyntetyzowano na początku lat osiemdziesiątych.

Mechanizm i różnica wobec grupy GHRP

To rozróżnienie porządkuje całą kategorię peptydów podnoszących hormon wzrostu i warto je znać, bo bywa zacierane.

Dlaczego oba typy działają razem silniej

Skoro drogi są dwie i niezależne, ich jednoczesne pobudzenie daje efekt większy niż suma osobnych. Opisuje się to jako zwiększanie amplitudy impulsu wydzielniczego przez analogi GHRH przy jednoczesnym zniesieniu hamowania przez peptydy działające na receptor greliny. Zjawisko to jest w literaturze wielokrotnie potwierdzone i stanowi podstawę łączenia tych dwóch grup.

Cecha wynikająca z mechanizmu

Sermorelina nie dostarcza hormonu wzrostu, tylko pobudza własną przysadkę do jego wydzielania. Ma to dwie konsekwencje: nie działa u osoby z niesprawną przysadką, oraz zachowuje naturalny, pulsacyjny charakter wydzielania, w odróżnieniu od podawania samego hormonu wzrostu z zewnątrz.

Z mojej oferty Konsultacja online z Trenerem personalnym i Dietetykiem Masz wątpliwości? Waga stoi, a trening nie przynosi efektów? Nie błądzisz w ciemno. To 60 minut konkretnej rozmowy… Sprawdź

Rejestracja i wycofanie

Co obejmowała rejestracja

To istotnie więcej niż mają pozostałe peptydy z tej grupy. GHRP-2 ma rejestrację wyłącznie diagnostyczną, i to tylko w Japonii. Ipamorelina miała program kliniczny, ale nigdy rejestracji. Sermorelina była lekiem stosowanym w terapii, przez ponad dekadę.

Dlaczego zniknęła

Producent zakończył produkcję w 2008 roku. Powodem była decyzja handlowa, wiązana ze zmianą priorytetów firmy oraz z rozpowszechnieniem rekombinowanego hormonu wzrostu, który stopniowo wypierał preparaty działające pośrednio.

Rekombinowany hormon wzrostu ma nad sermoreliną przewagę praktyczną: działa niezależnie od stanu przysadki i pozwala precyzyjnie kontrolować dawkę. Przy leczeniu dzieci, gdzie chodzi o osiągnięcie określonego tempa wzrastania, są to zalety rozstrzygające.

Rozróżnienie, które trzeba postawić w obie strony

Wycofanie z powodów handlowych to nie to samo co wycofanie ze względów bezpieczeństwa, i mieszanie tych dwóch rzeczy prowadzi do błędów w obie strony.

Nie jest prawdą, że sermorelina zniknęła, bo okazała się szkodliwa albo nieskuteczna. Przeszła rejestrację, była stosowana w terapii i nie odnotowano problemów, które doprowadziłyby do jej wycofania z tego powodu.

Nie jest też prawdą, że dawna rejestracja przenosi się na preparaty dostępne dziś. Zatwierdzenie dotyczy konkretnego produktu wytwarzanego w określony sposób, a nie substancji jako takiej. Preparaty przygotowywane dziś nie były przedmiotem oceny regulatora.

Dawkowanie: z ulotki i z praktyki

To sekcja, w której przy sermorelinie dysponujemy czymś, czego przy innych peptydach nie ma: zarejestrowanym dawkowaniem z dokumentu urzędowego.

Dawka z ulotki

W praktyce oznaczało to dla dziecka ważącego 30 kg około 900 mikrogramów na dobę.

Zakres stosowany dziś

Wychodzi z tego sytuacja odwrotna niż przy większości substancji opisywanych na tym blogu. Dawki stosowane dziś są w przeliczeniu na masę ciała niemal dziesięciokrotnie niższe od zarejestrowanej, a nie wielokrotnie wyższe.

Nie jest to jednak automatycznie argument za bezpieczeństwem, bo dawka rejestracyjna dotyczyła dzieci z rozpoznanym niedoborem, u których celem było osiągnięcie prawidłowego tempa wzrastania. To zupełnie inny cel niż podnoszenie hormonu wzrostu u zdrowego dorosłego, więc porównanie pokazuje skalę, a nie równoważność sytuacji.

Uwaga do liczb krążących w sieci

W części materiałów pojawia się wartość 0,2 do 0,3 mikrograma na kilogram, czyli stukrotnie niższa od zapisu z ulotki. Jest to niemal na pewno błąd wynikający z pomylenia miligramów z mikrogramami, bo dokument rejestracyjny podaje wprost 0,03 mg z przeliczeniem na 30 mikrogramów. Warto o tym wiedzieć, bo taka pomyłka bywa powielana.

Kinetyka i dlaczego podaje się przed snem

Dane farmakokinetyczne z dokumentacji rejestracyjnej są tu jednoznaczne i tłumaczą schemat podawania.

• Okres półtrwania: 11 do 12 minut, taki sam po podaniu dożylnym i podskórnym.
• Klirens u dorosłych: 2,4 do 2,8 litra na minutę, czyli substancja jest bardzo szybko usuwana z krążenia.

Kilkunastominutowy okres półtrwania oznacza, że jedna dawka daje jeden krótki impuls, a nie utrzymujące się podwyższenie. Podanie przed snem nie jest więc konwencją ani wygodą, tylko wynika z farmakologii: impuls ma trafić w okres, w którym naturalne wydzielanie hormonu wzrostu jest najwyższe, czyli w pierwsze godziny snu głębokiego.

Warto to zestawić z CJC-1295 z DAC, gdzie okres półtrwania liczony jest w dniach. To dwie przeciwstawne strategie: krótki impuls naśladujący rytm naturalny albo długotrwałe podwyższenie podstawy. Sermorelina reprezentuje pierwszą z nich.

Co wykazało badanie rejestracyjne

Podstawą rejestracji terapeutycznej było wieloośrodkowe, otwarte badanie u dzieci przed okresem dojrzewania z idiopatycznym niedoborem hormonu wzrostu.

Dwie uwagi metodologiczne, które warto postawić uczciwie.

Po pierwsze, było to badanie otwarte, bez grupy placebo, co przy ocenie tempa wzrastania u dzieci jest częściowo uzasadnione względami etycznymi, ale obniża siłę dowodu.

Po drugie, niemal połowa włączonych nie została oceniona. Wysoki odsetek utraty z obserwacji zawsze obniża wiarygodność wyniku, bo nie wiadomo, czy osoby, które wypadły, różniły się odpowiedzią od tych, które zostały.

Rejestracja została jednak przyznana, a lek był stosowany przez ponad dekadę, więc regulator uznał te dane za wystarczające dla tego wskazania.

Dorośli i skład ciała: obszar bez badań

To rozróżnienie decyduje o tym, co z rejestracji wynika, a co nie.

Czego dotyczyła rejestracja

Dzieci z rozpoznanym niedoborem hormonu wzrostu i zahamowanym wzrastaniem. Celem było doprowadzenie do prawidłowego tempa wzrastania u osób, u których było ono nieprawidłowe.

Czego nie dotyczyła

• Dorosłych bez rozpoznanego niedoboru.
• Poprawy składu ciała, masy mięśniowej ani wydolności.
• Stosowania w celach związanych ze starzeniem, mimo że to właśnie w tym kierunku sermorelina jest dziś najczęściej przepisywana w obiegu recepturowym.

Nie istnieje badanie z randomizacją oceniające wpływ sermoreliny na skład ciała czy wydolność u zdrowych dorosłych. Dane z tego obszaru pochodzą z badań obserwacyjnych oraz z małych prób otwartych, a więc z poziomu dowodów nieporównywalnego z rejestracją pediatryczną.

To jest ten sam wzorzec, który opisuję przy pozostałych peptydach tej grupy: to, co udokumentowane, dotyczy czegoś innego niż to, po co się po nie sięga.

Kwestia zmniejszania wrażliwości receptora

To argument przemawiający za schematem z ulotki i przeciwko częstszemu podawaniu, warty osobnego omówienia.

Dane z modeli zwierzęcych wskazują, że ciągła, a nie pulsacyjna ekspozycja na GHRH prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów w przysadce. Receptor jest przystosowany do odbierania impulsów, a nie stałego sygnału.

Trzy konsekwencje, jeśli obserwacja ta przenosi się na człowieka.

Po pierwsze, schemat z ulotki, czyli jedno podanie dziennie przed snem, jest zgodny z fizjologią i prawdopodobnie nie przypadkiem taki był.

Po drugie, podawanie kilka razy dziennie rodzi ryzyko, którego przy jednym podaniu nie ma, i nie zostało w tym schemacie ocenione.

Po trzecie, jest to argument różnicujący sermorelinę i CJC-1295 z DAC: krótki impuls zachowuje rytm, długotrwałe podwyższenie go zaciera. To wnioskowanie z danych zwierzęcych i z farmakologii receptora, a nie wynik badania u ludzi.

Działania niepożądane

Dokumentacja rejestracyjna wymienia działania niepożądane, przy czym warto rozdzielić dwie drogi podania.

Po podaniu podskórnym

Dominują odczyny w miejscu wstrzyknięcia: ból, zaczerwienienie i obrzęk. To dlatego ulotka zaleca okresową zmianę miejsc podania.

Po podaniu dożylnym, przy zastosowaniu diagnostycznym

• Zaczerwienienie twarzy
• Ból, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu podania
• Nudności i wymioty
• Bóle głowy
• Zaburzenia smaku
• Bladość i uczucie ucisku w klatce piersiowej

Przedawkowanie

Dokumentacja odnotowuje, że przedawkowanie może prowadzić do niedocukrzenia, a następnie do podwyższenia stężenia glukozy, a długotrwałe przedawkowanie do objawów odpowiadających nadmiarowi hormonu wzrostu, czyli gigantyzmu u osób rosnących albo akromegalii u dorosłych.

Osobno odnotowano, że farmakologia tego związku czyni nadużywanie i uzależnienie bardzo mało prawdopodobnym, a w badaniach klinicznych takich przypadków nie zgłaszano.

Status prawny i antydopingowy

Status jako leku

Obecnie nie istnieje zarejestrowany, gotowy produkt zawierający sermorelinę. Preparat figuruje w rejestrach jako wycofany. Dostępne dziś preparaty przygotowywane są poza ścieżką rejestracyjną, co oznacza, że regulator nie oceniał ich jakości, skuteczności ani bezpieczeństwa.

Status antydopingowy

Sermorelina, jako analog GHRH, mieści się w klasie S2 listy substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje w zawodach i poza nimi.

Podsumowanie stanu dowodów

Najczęstsze pytania (FAQ)

Czy sermorelina była zarejestrowanym lekiem?

Tak, i to we wskazaniu terapeutycznym, nie tylko diagnostycznym. FDA zatwierdziło ją w 1997 roku pod nazwą Geref, do leczenia niedoboru hormonu wzrostu u dzieci z idiopatycznym zahamowaniem wzrastania oraz jako środek diagnostyczny do oceny rezerwy przysadkowej. Odróżnia ją to od wszystkich pozostałych peptydów z tej grupy.

Dlaczego wycofano sermorelinę z rynku?

Z powodów handlowych, a nie ze względów bezpieczeństwa ani skuteczności. Producent zakończył produkcję w 2008 roku w związku ze zmianą priorytetów i rozpowszechnieniem rekombinowanego hormonu wzrostu, który wypierał preparaty działające pośrednio. Wpis w rejestrze produktów wycofanych nie jest tym samym co zakaz ze względów bezpieczeństwa.

Jakie było zarejestrowane dawkowanie?

Trzydzieści mikrogramów, czyli 0,03 mg, na kilogram masy ciała, raz dziennie przed snem, podskórnie, ze zmianą miejsc wstrzyknięć. Dla dziecka ważącego 30 kg oznaczało to około 900 mikrogramów na dobę. Leczenie należało przerwać po zarośnięciu chrząstek wzrostowych.

Jak dawki stosowane dziś mają się do zarejestrowanej?

Są wyraźnie niższe w przeliczeniu na masę ciała. Zakres spotykany w obiegu to 100 do 300 mikrogramów raz dziennie przed snem, co przy osobie ważącej 80 kg daje od 1,2 do 3,75 mikrograma na kilogram, wobec 30 mikrogramów na kilogram w rejestracji. To sytuacja odwrotna niż przy większości substancji opisywanych na tym blogu.

Dlaczego sermorelinę podaje się przed snem?

Bo wynika to z farmakokinetyki, a nie z konwencji. Okres półtrwania wynosi zaledwie 11 do 12 minut, więc podanie daje krótki impuls, a nie utrzymujące się podwyższenie. Podanie przed snem ma trafić w okres naturalnie najwyższego wydzielania hormonu wzrostu, czyli w pierwsze godziny snu głębokiego.

Czym sermorelina różni się od GHRP-2 i ipamoreliny?

Receptorem. Sermorelina działa na receptor GHRH, a peptydy z grupy GHRP na receptor greliny. To dwie różne drogi prowadzące do tego samego skutku, dlatego podane razem działają synergistycznie. Z tej różnicy wynika też, że sermorelina z definicji nie pobudza łaknienia, bo nie działa na receptor hormonu głodu.

Czy sermorelina wpływa na skład ciała u dorosłych?

Nie ma na to badań z randomizacją. Rejestracja dotyczyła dzieci z niedoborem hormonu wzrostu, a więc odbudowy prawidłowego wzrastania u osób z rozpoznanym niedoborem, a nie poprawy sylwetki u osób zdrowych. Dane u dorosłych pochodzą głównie z badań obserwacyjnych i małych prób otwartych.

Podsumowanie

Sermorelina jest w tej kategorii przypadkiem, w którym dokumentacja jest najlepsza, a jednocześnie dotyczy najodleglejszego zastosowania.

1. Była pełnoprawnym lekiem, zatwierdzonym w 1997 roku do leczenia dzieci, a nie tylko do diagnostyki. Żaden inny peptyd z tej grupy nie ma takiej historii.
2. Wycofano ją z powodów handlowych, nie bezpieczeństwa, przy czym dawna rejestracja nie przenosi się na preparaty dostępne dziś.
3. Dawka z ulotki to 30 mikrogramów na kilogram raz dziennie przed snem, czyli w przeliczeniu na masę ciała niemal dziesięciokrotnie więcej niż stosuje się dziś u dorosłych.
4. Kilkunastominutowy okres półtrwania tłumaczy schemat podawania przed snem i odróżnia ją od preparatów o długim działaniu.
5. Wpływ na skład ciała u zdrowych dorosłych nie został zbadany, mimo że to właśnie w tym celu jest dziś najczęściej stosowana.

Warto zestawić punkty pierwszy i piąty, bo razem opisują sytuację nietypową. Rejestracja daje temu peptydowi wiarygodność, której inne nie mają, ale dotyczy dzieci z rozpoznanym niedoborem, a nie dorosłych bez niego. Fakt, że lek działał tam, gdzie hormonu brakowało, nie mówi, co zrobi tam, gdzie go nie brakuje.

Warto też pamiętać, że sermorelina nie dostarcza hormonu wzrostu, tylko prosi o niego przysadkę, a największy naturalny impuls wydzielniczy przypada na pierwsze godziny snu głębokiego. Zaburzony sen obniża więc to, co ten peptyd ma podnosić, i żadna dawka tego nie nadrobi. Jak ułożyć regenerację i rozkład obciążeń, żeby to wykorzystać, pomagam ustalić w ramach prowadzenia online, a stacjonarnie pracuję z podopiecznymi jako trener personalny w Lublinie.

Bibliografia

1. Charakterystyka produktu leczniczego Geref (sermorelin acetate for injection), Serono Laboratories. Dawkowanie, farmakokinetyka, działania niepożądane oraz opis badania rejestracyjnego u 110 dzieci.
2. U.S. Food and Drug Administration. Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, wpis dotyczący produktu Geref (sermorelin acetate) w wykazie produktów wycofanych.
3. Prakash A, Goa KL. Sermorelin: a review of its use in the diagnosis and treatment of children with idiopathic growth hormone deficiency. BioDrugs. 1999. PMID: 18031173
4. Walker RF. Sermorelin: a better approach to management of adult-onset growth hormone insufficiency? Clinical Interventions in Aging. 2006. PMID: 18046908
5. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology. 1998;139(5):552-561. doi: 10.1530/eje.0.1390552. Praca porównawcza opisująca różnice między klasami sekretagogów.
6. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List, klasa S2 (Peptide Hormones, Growth Factors, Related Substances and Mimetics).

Z mojej oferty Indywidualny plan treningowy online Masz dość braku efektów mimo wylanego potu? Twój trening potrzebuje planu, a nie przypadku. Nie kupujesz gotowca z… Sprawdź

Najczęstsze pytania

Czy sermorelina była zarejestrowanym lekiem?

Tak, i to we wskazaniu terapeutycznym, nie tylko diagnostycznym. FDA zatwierdziło ją w 1997 roku pod nazwą Geref, do leczenia niedoboru hormonu wzrostu u dzieci z idiopatycznym zahamowaniem wzrastania oraz jako środek diagnostyczny do oceny rezerwy przysadkowej. Odróżnia ją to od wszystkich pozostałych peptydów z tej grupy.

Dlaczego wycofano sermorelinę z rynku?

Z powodów handlowych, a nie ze względów bezpieczeństwa ani skuteczności. Producent zakończył produkcję w 2008 roku w związku ze zmianą priorytetów i rozpowszechnieniem rekombinowanego hormonu wzrostu, który wypierał preparaty działające pośrednio. Wpis w rejestrze produktów wycofanych nie jest tym samym co zakaz ze względów bezpieczeństwa.

Jakie było zarejestrowane dawkowanie?

Trzydzieści mikrogramów, czyli 0,03 mg, na kilogram masy ciała, raz dziennie przed snem, podskórnie, ze zmianą miejsc wstrzyknięć. Dla dziecka ważącego 30 kg oznaczało to około 900 mikrogramów na dobę. Leczenie należało przerwać po zarośnięciu chrząstek wzrostowych.

Jak dawki stosowane dziś mają się do zarejestrowanej?

Są wyraźnie niższe w przeliczeniu na masę ciała. Zakres spotykany w obiegu to 100 do 300 mikrogramów raz dziennie przed snem, co przy osobie ważącej 80 kg daje od 1,2 do 3,75 mikrograma na kilogram, wobec 30 mikrogramów na kilogram w rejestracji. To sytuacja odwrotna niż przy większości substancji opisywanych na tym blogu.

Dlaczego sermorelinę podaje się przed snem?

Bo wynika to z farmakokinetyki, a nie z konwencji. Okres półtrwania wynosi zaledwie 11 do 12 minut, więc podanie daje krótki impuls, a nie utrzymujące się podwyższenie. Podanie przed snem ma trafić w okres naturalnie najwyższego wydzielania hormonu wzrostu, czyli w pierwsze godziny snu głębokiego.

Czym sermorelina różni się od GHRP-2 i ipamoreliny?

Receptorem. Sermorelina działa na receptor GHRH, a peptydy z grupy GHRP na receptor greliny. To dwie różne drogi prowadzące do tego samego skutku, dlatego podane razem działają synergistycznie. Z tej różnicy wynika też, że sermorelina z definicji nie pobudza łaknienia, bo nie działa na receptor hormonu głodu.

Czy sermorelina wpływa na skład ciała u dorosłych?

Nie ma na to badań z randomizacją. Rejestracja dotyczyła dzieci z niedoborem hormonu wzrostu, a więc odbudowy prawidłowego wzrastania u osób z rozpoznanym niedoborem, a nie poprawy sylwetki u osób zdrowych. Dane u dorosłych pochodzą głównie z badań obserwacyjnych i małych prób otwartych.