GHRP-6: peptyd, który doprowadził do odkrycia greliny

Charakter artykułu. GHRP-6 nie został nigdy dopuszczony do obrotu, ale ma bogatą dokumentację naukową, bo był przedmiotem badań podstawowych przez cztery dekady. Tekst opiera się na tej literaturze, wyraźnie oddzielając to, co wykazano w badaniach fizjologicznych, od stosowania przewlekłego, dla którego danych nie ma. Ma charakter informacyjny, nie zawiera zaleceń stosowania i nie zastępuje konsultacji lekarskiej.

GHRP-6 zajmuje w tej kategorii miejsce szczególne, choć nie z powodu, dla którego bywa kupowany. To on doprowadził do odkrycia greliny, czyli hormonu głodu, i jest podręcznikowym przykładem sytuacji, w której lek powstał wcześniej niż wiedza o tym, jak działa.

Ma to bezpośrednią konsekwencję praktyczną. Najbardziej charakterystyczna cecha tego peptydu, czyli wilczy głód po podaniu, nie jest przypadkowym działaniem niepożądanym, tylko pierwszą obserwacją, która naprowadziła badaczy na cały układ hormonalny. Poniżej rozkładam to na czynniki pierwsze, razem z tym, dlaczego dziś jest w swojej grupie najmniej używany.

Historia: lek przed receptorem, receptor przed hormonem

Ta chronologia jest warta osobnego omówienia, bo tłumaczy właściwie wszystko, co dotyczy tego peptydu, i jest przy tym po prostu ciekawa.

Na czym polega odwrócenie

Peptyd istniał czternaście lat przed odkryciem swojego receptora i dwadzieścia trzy lata przed odkryciem naturalnego hormonu, który ten receptor pobudza.

To sytuacja nazywana farmakologią odwróconą: normalnie poznaje się hormon, potem jego receptor, a na końcu tworzy lek. Tutaj kolejność była dokładnie przeciwna. Receptor przez trzy lata pozostawał receptorem sierocym, czyli takim, dla którego znano lek działający, ale nie znano naturalnej substancji.

Sam Bowers ujął to w tytule swojej pracy z 2001 roku, mówiącym o tym, że nienaturalny peptyd uwalniający hormon wzrostu zrodził naturalną grelinę.

Dlaczego to ważne dla czytelnika, a nie tylko dla historyka

Konsekwencja jest konkretna. GHRP-6 jest pierwowzorem cząsteczki naśladującej grelinę, a nie substancją, którą zaprojektowano do wybiórczego uwalniania hormonu wzrostu. Jego brak selektywności nie jest niedopracowaniem, tylko odzwierciedleniem tego, że powstał, zanim ktokolwiek wiedział, jaki układ pobudza.

Peptydy opracowane później, w tym ipamorelina, projektowano już z tą wiedzą i pod kątem oddzielenia działania na hormon wzrostu od reszty.

Z mojej oferty Konsultacja online z Trenerem personalnym i Dietetykiem Masz wątpliwości? Waga stoi, a trening nie przynosi efektów? Nie błądzisz w ciemno. To 60 minut konkretnej rozmowy… Sprawdź

Mechanizm działania i dwa miejsca uchwytu

GHRP-6 to peptyd zbudowany z sześciu aminokwasów, działający jako agonista receptora GHS-R1a, czyli receptora greliny.

Gdzie działa

Receptor ten znajduje się w dwóch istotnych miejscach naraz:

• Na komórkach somatotropowych przysadki, czyli tych, które wytwarzają hormon wzrostu.
• Na neuronach jądra łukowatego podwzgórza wytwarzających hormon uwalniający hormon wzrostu.

To dwutorowe działanie tłumaczy zjawisko, które w literaturze opisuje się jako najbardziej charakterystyczną i najbardziej powtarzalną cechę tej grupy związków: podanie razem z GHRH daje efekt synergistyczny, czyli silniejszy niż suma działań osobnych. Odnotowano to u różnych gatunków, u obu płci i w różnym wieku.

Warto zauważyć, że receptor GHS-R występuje w dwóch wariantach powstających z tego samego genu, przy czym tylko jeden z nich jest funkcjonalny i zdolny do przekazywania sygnału wapniowego.

Apetyt: cecha definiująca ten peptyd

To działanie, które w praktyce odróżnia GHRP-6 od pozostałych peptydów tej grupy najbardziej, i warto zrozumieć, skąd się bierze.

Mechanizm

Receptor GHS-R1a jest receptorem greliny, a grelina jest hormonem sygnalizującym głód, wydzielanym głównie w żołądku. Pobudzenie tego receptora uruchamia więc sygnał głodu, bo do tego on w organizmie służy.

Wykazano to wprost: podanie greliny ludziom zwiększa apetyt i spożycie pokarmu, a analogiczny efekt wykazano także dla peptydów z tej grupy u zdrowych mężczyzn.

GHRP-6 pobudza łaknienie najsilniej z całej grupy. Nie jest to działanie niepożądane w zwykłym rozumieniu, tylko bezpośrednia konsekwencja tego, czym ta cząsteczka jest: pierwowzorem substancji naśladującej hormon głodu, powstałym zanim wiedziano, że ten hormon istnieje.

Konsekwencja praktyczna

Znaczenie tego efektu zależy całkowicie od celu:

• W okresie budowania masy ułatwia utrzymanie nadwyżki kalorycznej i jest przez część osób uznawany za główną zaletę tego akurat peptydu.
• W okresie redukcji działa wprost przeciwnie do celu i jest najmocniejszym argumentem przeciwko stosowaniu go w tym czasie.
• Przy skłonności do niekontrolowanego jedzenia to działanie może być trudne do opanowania i warto to rozważyć przed rozpoczęciem, a nie po.

Kortyzol i prolaktyna

GHRP-6 podnosi oba te hormony, i to najsilniej spośród trzech omawianych peptydów tej grupy.

Warto to zestawić z ustaleniem opisanym szerzej przy GHRP-2: tam wykazano, że wzrost kortyzolu jest porównywalny z tym wywoływanym przez hormon uwalniający kortykotropinę, czyli substancję stosowaną do prowokacyjnego badania osi nadnerczowej. Skoro GHRP-6 działa pod tym względem wyraźniej, to jest to punkt odniesienia wart zapamiętania.

Dlaczego ma to znaczenie przy stosowaniu przewlekłym, a nie przy pojedynczym podaniu. Krótkotrwały wzrost kortyzolu po jednej iniekcji nie ma znaczenia klinicznego. Codzienne pobudzanie osi stresowej przez tygodnie to sytuacja inna, której nikt nie zbadał.

Konsekwencje warte wymienienia to kataboliczne działanie kortyzolu na mięśnie, czyli kierunek przeciwny do zakładanego celu, wpływ na gospodarkę węglowodanową i na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej oraz wpływ na sen. Ten ostatni ma tu podwójne znaczenie, bo sen głęboki jest okresem najwyższego naturalnego wydzielania hormonu wzrostu.

Przy prolaktynie obowiązuje ta sama logika: umiarkowany wzrost po jednorazowym podaniu, brak danych o stosowaniu przewlekłym, a przewlekle podwyższona prolaktyna wiąże się u mężczyzn ze spadkiem libido.

Porównanie z GHRP-2 i ipamoreliną

Wartości ED50 z badań porównawczych na modelach zwierzęcych, wyrażone molowo.

Co z tego wynika

GHRP-6 wypada najsłabiej pod względem siły na cząsteczkę i najgorzej pod względem selektywności. Jego próg skuteczności jest ponad sześciokrotnie wyższy niż GHRP-2, a jednocześnie najsilniej pobudza wszystkie trzy szlaki poboczne: łaknienie, kortyzol i prolaktynę.

Wniosek, który da się z tego wyciągnąć wprost: pozycja GHRP-6 jest dziś przede wszystkim historyczna. Jest to pierwowzór, na którym oparto całą grupę i który doprowadził do odkrycia greliny, ale każda z późniejszych cząsteczek robi to samo lepiej pod jakimś względem.

Jedyną cechą, dla której bywa wybierany świadomie, jest najsilniejsze pobudzanie łaknienia, co przy trudnościach z jedzeniem odpowiedniej ilości bywa uznawane za zaletę. Warto natomiast zauważyć, że jest to zaleta okupiona jednocześnie najsilniejszym w grupie wpływem na kortyzol.

Dawkowanie i droga podania

Czym różni się ta sytuacja od GHRP-2

Przy GHRP-2 istnieje dawka zarejestrowana, wynosząca 100 mikrogramów dożylnie jednorazowo, więc da się przeprowadzić porównanie. Tutaj takiego punktu odniesienia nie ma, bo GHRP-6 nigdy nie został dopuszczony do obrotu.

Można natomiast zauważyć rzecz wynikającą z farmakologii. Skoro próg skuteczności GHRP-6 jest ponad sześciokrotnie wyższy niż GHRP-2, a stosowane zakresy są w obiegu praktycznie identyczne, to ta sama liczba mikrogramów oznacza przy tych dwóch peptydach zupełnie różny stopień pobudzenia receptora. Porównywanie ich po miligramach jest więc mylące.

Kwestia częstości

Przy tej grupie peptydów problemem nie jest przede wszystkim wysokość pojedynczej dawki, tylko częstość. Wszystkie badania fizjologiczne dotyczyły podania jednorazowego, z pomiarem odpowiedzi przez kilkadziesiąt minut. Schemat trzech iniekcji dziennie przez tygodnie to zupełnie inna sytuacja, dla której nie ma żadnych danych, a której konsekwencje dotyczą przede wszystkim opisanych wyżej szlaków pobocznych.

Dlaczego forma doustna nie działa

To informacja praktyczna, o której warto wiedzieć, zanim kupi się cokolwiek w takiej postaci.

Biodostępność doustna peptydów z tej grupy wynosi poniżej jednego procenta. Oznacza to, że ponad dziewięćdziesiąt dziewięć procent połkniętej dawki nie dociera do krwiobiegu, bo peptyd zostaje strawiony w przewodzie pokarmowym jak każde inne białko.

Ta cecha ma znaczenie historyczne wykraczające poza sam GHRP-6. To właśnie ona skłoniła badaczy do poszukiwania związków niepeptydowych o podobnym działaniu, które przetrwałyby trawienie. Poszukiwania te doprowadziły najpierw do pierwszego takiego związku w 1993 roku, a ostatecznie do cząsteczki znanej dziś jako MK-677, która działa na ten sam receptor, ale jest aktywna po podaniu doustnym.

Stosowanie przewlekłe: czego nie wiadomo

Cała dokumentacja tego peptydu opiera się na badaniach fizjologicznych z podaniem jednorazowym, a zastosowanie w obiegu na podawaniu codziennym. Warto wyliczyć, co konkretnie pozostaje bez odpowiedzi:

1. Czy dochodzi do zmniejszenia wrażliwości receptora. Przy substancjach działających przez pobudzanie wydzielania jest to zjawisko typowe, ale przy tym peptydzie nieopisane w warunkach długotrwałego stosowania.
2. Czy oś nadnerczowa się adaptuje, czy podwyższenie kortyzolu utrzymuje się w czasie.
3. Co dzieje się po odstawieniu z własnym wydzielaniem hormonu wzrostu.
4. Czy przekłada się to na skład ciała. Nie ma badań oceniających wpływ przewlekłego podawania GHRP-6 na masę mięśniową ani tkankę tłuszczową u osób zdrowych.

Warto tu postawić rozróżnienie, które przy tej grupie peptydów bywa zacierane. Wzrost stężenia hormonu wzrostu po podaniu jest doskonale udokumentowany i nikt go nie kwestionuje. Nie jest to jednak to samo co wykazanie korzyści, bo między podniesieniem parametru laboratoryjnego a zmianą sylwetki u osoby zdrowej leży cały łańcuch założeń, którego przy tym związku nikt nie sprawdził.

Status prawny i antydopingowy

Status jako leku

GHRP-6 nie został dopuszczony do obrotu w żadnym kraju i w żadnym wskazaniu. Odróżnia go to od GHRP-2, który uzyskał rejestrację w Japonii jako środek diagnostyczny.

Status antydopingowy

GHRP-6 znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej, w klasie S2, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje w zawodach i poza nimi.

Podsumowanie stanu dowodów

Najczęstsze pytania (FAQ)

Dlaczego GHRP-6 ma znaczenie historyczne?

Bo doprowadził do odkrycia greliny. Peptyd zsyntetyzowano w 1984 roku, jego receptor sklonowano dopiero w 1996, szukając celu jego działania, a naturalny hormon działający na ten receptor odkryto w 1999 roku w żołądku. Lek istniał więc czternaście lat przed odkryciem receptora i dwadzieścia trzy lata przed odkryciem hormonu, który ten receptor pobudza w warunkach naturalnych.

Jakie dawki GHRP-6 się stosuje?

Zakres spotykany w obiegu to zwykle 100 do 300 mikrogramów podskórnie, jeden do trzech razy dziennie, czyli od 100 do 900 mikrogramów na dobę. W badaniach u ludzi stosowano bolusy dożylne, zwykle przeliczane na kilogram masy ciała. Nie istnieje dawka zarejestrowana, bo GHRP-6 nie został dopuszczony do obrotu w żadnym kraju i w żadnym wskazaniu.

Dlaczego GHRP-6 tak mocno zwiększa apetyt?

Bo działa na receptor greliny, czyli hormonu głodu, i jest jego pierwowzorem. Wilczy głód nie jest tu przypadkowym działaniem niepożądanym, tylko bezpośrednią konsekwencją mechanizmu. GHRP-6 pobudza łaknienie najsilniej z całej grupy, wyraźniej niż GHRP-2 i nieporównywalnie mocniej niż ipamorelina.

Czym GHRP-6 różni się od GHRP-2 i ipamoreliny?

Jest najsłabszy na jednostkę dawki i najmniej selektywny. Jego próg skuteczności wynosi 3,9 nanomola na kilogram, wobec 0,6 przy GHRP-2 i 2,3 przy ipamorelinie, przy nieco wyższym efekcie maksymalnym niż GHRP-2. Jednocześnie najsilniej pobudza łaknienie, kortyzol i prolaktynę, więc jego pozycja jest dziś raczej historyczna niż praktyczna.

Czy GHRP-6 działa po podaniu doustnym?

Praktycznie nie. Biodostępność doustna peptydów z tej grupy wynosi poniżej jednego procenta, co oznacza, że ponad dziewięćdziesiąt dziewięć procent połkniętej dawki nie dociera do krwiobiegu. To właśnie ta cecha skłoniła badaczy do poszukiwania związków niepeptydowych o podobnym działaniu, co doprowadziło ostatecznie do powstania MK-677.

Jak GHRP-6 wpływa na kortyzol i prolaktynę?

Podnosi oba, i to najsilniej z całej grupy. Przy GHRP-2 wzrost kortyzolu jest porównywalny z substancją stosowaną do prowokacyjnego badania osi stresowej, a GHRP-6 działa pod tym względem jeszcze wyraźniej. Ma to znaczenie przy stosowaniu przewlekłym, bo kortyzol działa na mięśnie katabolicznie, czyli przeciwnie do zakładanego celu.

Czy GHRP-6 jest zakazany w sporcie?

Tak, znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w klasie S2, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje w zawodach i poza nimi, a substancje pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu są przedmiotem opracowanych metod wykrywania.

Podsumowanie

GHRP-6 jest przypadkiem, w którym znaczenie naukowe i przydatność praktyczna rozchodzą się najbardziej ze wszystkich omawianych peptydów.

1. Doprowadził do odkrycia greliny. Powstał w 1984 roku, jego receptor sklonowano w 1996, a naturalny hormon odkryto w 1999. To podręcznikowy przykład farmakologii odwróconej.
2. Wilczy głód nie jest przy nim działaniem niepożądanym, tylko konsekwencją tego, czym ta cząsteczka jest: pierwowzorem substancji naśladującej hormon głodu.
3. Jest najsłabszy na cząsteczkę i najmniej selektywny w grupie, z progiem skuteczności ponad sześciokrotnie wyższym niż GHRP-2 i najsilniejszym wpływem na kortyzol, prolaktynę i łaknienie.
4. Zakres w obiegu to 100 do 300 mikrogramów podskórnie, do trzech razy dziennie, przy czym nie istnieje dawka zarejestrowana, wobec której dałoby się to porównać.
5. Dla stosowania przewlekłego nie ma żadnych danych, bo wszystkie badania dotyczyły podania jednorazowego z pomiarem odpowiedzi.

Warto zestawić punkty pierwszy i trzeci, bo razem tłumaczą, dlaczego ten peptyd wciąż funkcjonuje w obiegu mimo istnienia lepszych. Jest najstarszy i najbardziej rozpoznawalny, ale rozpoznawalność wynika z jego roli w historii nauki, a nie z przewagi nad tym, co powstało później.

Warto też pamiętać o rzeczy prostszej niż cała ta farmakologia. Naturalne wydzielanie hormonu wzrostu jest najwyższe w pierwszych godzinach snu głębokiego, więc zaburzony sen obniża je skuteczniej, niż jakikolwiek peptyd jest w stanie podnieść, a przy peptydach podnoszących kortyzol te dwie rzeczy dodatkowo ze sobą kolidują. Jak ułożyć regenerację i rozkład obciążeń, żeby to wykorzystać, pomagam ustalić w ramach prowadzenia online, a stacjonarnie pracuję z podopiecznymi jako trener personalny w Lublinie.

Bibliografia

1. Bowers CY, Momany F, Reynolds GA, Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology. 1984;114:1537-1545. Praca opisująca GHRP-6.
2. Bowers CY. Unnatural growth hormone-releasing peptide begets natural ghrelin. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001;86:1464-1469.
3. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273:974-977. Sklonowanie receptora GHS-R.
4. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402:656-660.
5. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology. 1998;139(5):552-561. Badanie porównawcze wartości ED50.
6. Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, et al. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001;86:5992-5995.
7. Laferrère B, Abraham C, Russell CD, Bowers CY. Growth hormone releasing peptide-2 (GHRP-2), like ghrelin, increases food intake in healthy men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90:611-614.
8. Ishida J, et al. Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. JCSM Rapid Communications. 2020. doi: 10.1002/rco2.9
9. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List, klasa S2 (Peptide Hormones, Growth Factors, Related Substances and Mimetics).

Z mojej oferty Indywidualny plan treningowy online Masz dość braku efektów mimo wylanego potu? Twój trening potrzebuje planu, a nie przypadku. Nie kupujesz gotowca z… Sprawdź

Najczęstsze pytania

Dlaczego GHRP-6 ma znaczenie historyczne?

Bo doprowadził do odkrycia greliny. Peptyd zsyntetyzowano w 1984 roku, jego receptor sklonowano dopiero w 1996, szukając celu jego działania, a naturalny hormon działający na ten receptor odkryto w 1999 roku w żołądku. Lek istniał więc czternaście lat przed odkryciem receptora i dwadzieścia trzy lata przed odkryciem hormonu, który ten receptor pobudza w warunkach naturalnych.

Jakie dawki GHRP-6 się stosuje?

Zakres spotykany w obiegu to zwykle 100 do 300 mikrogramów podskórnie, jeden do trzech razy dziennie, czyli od 100 do 900 mikrogramów na dobę. W badaniach u ludzi stosowano bolusy dożylne, zwykle przeliczane na kilogram masy ciała. Nie istnieje dawka zarejestrowana, bo GHRP-6 nie został dopuszczony do obrotu w żadnym kraju i w żadnym wskazaniu.

Dlaczego GHRP-6 tak mocno zwiększa apetyt?

Bo działa na receptor greliny, czyli hormonu głodu, i jest jego pierwowzorem. Wilczy głód nie jest tu przypadkowym działaniem niepożądanym, tylko bezpośrednią konsekwencją mechanizmu. GHRP-6 pobudza łaknienie najsilniej z całej grupy, wyraźniej niż GHRP-2 i nieporównywalnie mocniej niż ipamorelina.

Czym GHRP-6 różni się od GHRP-2 i ipamoreliny?

Jest najsłabszy na jednostkę dawki i najmniej selektywny. Jego próg skuteczności wynosi 3,9 nanomola na kilogram, wobec 0,6 przy GHRP-2 i 2,3 przy ipamorelinie, przy nieco wyższym efekcie maksymalnym niż GHRP-2. Jednocześnie najsilniej pobudza łaknienie, kortyzol i prolaktynę, więc jego pozycja jest dziś raczej historyczna niż praktyczna.

Czy GHRP-6 działa po podaniu doustnym?

Praktycznie nie. Biodostępność doustna peptydów z tej grupy wynosi poniżej jednego procenta, co oznacza, że ponad dziewięćdziesiąt dziewięć procent połkniętej dawki nie dociera do krwiobiegu. To właśnie ta cecha skłoniła badaczy do poszukiwania związków niepeptydowych o podobnym działaniu, co doprowadziło ostatecznie do powstania MK-677.

Jak GHRP-6 wpływa na kortyzol i prolaktynę?

Podnosi oba, i to najsilniej z całej grupy. Przy GHRP-2 wzrost kortyzolu jest porównywalny z substancją stosowaną do prowokacyjnego badania osi stresowej, a GHRP-6 działa pod tym względem jeszcze wyraźniej. Ma to znaczenie przy stosowaniu przewlekłym, bo kortyzol działa na mięśnie katabolicznie, czyli przeciwnie do zakładanego celu.

Czy GHRP-6 jest zakazany w sporcie?

Tak, znajduje się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej w klasie S2, obejmującej hormony peptydowe, czynniki wzrostu i substancje pokrewne. Zakaz obowiązuje w zawodach i poza nimi, a substancje pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu są przedmiotem opracowanych metod wykrywania.